铁的免疫功能

近些年来，不少学者开始研究铁的免疫功能，以及由于铁缺乏导致免疫功能的损害机制。

6.1 铁缺乏对细胞免疫功能的影响

铁缺乏对细胞免疫功能的影响主要表现在循环血中T淋巴细胞数减少或比例下降和细胞免疫功能受损两方面。

许多学者报道，缺铁性贫血病人外周血T细胞数明显减少。实验发现，体外培养淋巴细胞3H-Td R掺入量降低，皮肤迟发超敏反应受损，淋巴细胞产生移动抑制因子减少等。

细胞免疫通过T细胞增殖、分化、释放淋巴因子来实现，这是一个消耗能量、依赖核酸、蛋白质合成的复杂过程。机体许多代谢过程需要含铁酶及辅酶参与，包括生物氧化、细胞分裂、核酸与蛋白质合成等。DNA合成需要核糖核苷酸还原酶，此酶是DNA合成的限速酶，由两个不同的单元M1和M2组成，其活性由M2的合成和分解来调节，而M2的合成需要铁。研究表明，铁直接影响M2的翻译，如琥珀酸脱氢酶、细胞色素C含量均减少，使DNA合成和细胞增殖受阻。临床研究显示，缺铁性贫血病人淋巴细胞中脱氧核苷酸的含量明显降低。可见，缺铁使能量代谢异常，核酸、蛋白质合成障碍，从而导致细胞免疫功能受损。

NK细胞的功能也可以看作是细胞免疫的一部分。Shrman等用51Cr释放法研究铁缺乏对大鼠NK细胞活性的影响，发现中度及严重缺铁幼鼠的NK细胞对靶细胞的细胞毒活性明显受损。NK细胞是一类未经预先致敏就能自然杀伤肺癌细胞、病毒感染细胞的淋巴样细胞，起到免疫监视和抗感染作用。有学者认为，缺铁幼鼠死亡率增高可能与NK细饱活性降低有关。NK细胞可以在干扰素及其他可溶性介质作用下激活，因为铁缺乏抑制大鼠的蛋白合成，故有可能使可溶性介质产生减少，使部分NK细胞不能激活，细胞毒性作用减弱；另外，NK细胞的细胞毒性作用减弱也可能是因为在杀伤靶细胞的过程中生化物质产生减少，使其不能识别靶细胞或者不能通过蛋白质分解消化功能来杀伤靶细胞，铁可以通过参与蛋白分解酶的合成直接或间接地起作用。

6.2 铁缺乏对体液免疫功能的影响

许多临床研究表明，缺铁性贫血病人的体液免疫功能未受损害，血清IgG、IgA、IgM浓度正常或升高，在特异性抗原如破伤风类毒素的刺激下，抗体的产生也未受损害。Nalder等观察到缺铁大鼠对破伤风类毒素的抗体反应明显抑制；有人通过敏感的空斑试验发现缺铁大鼠脾淋巴细胞IgG/IgM的产生显著下降；还有人报道缺铁幼鼠淋巴组织受损，B细胞产生减少，脾脏蛋白质合成减少，而严重缺铁幼鼠几乎没有反应。这些结果都支持缺铁使体液免疫功能受损。

关于缺铁对局部体液免疫功能的影响研究较少。SIgA由呼吸道、消化道等处黏膜固有层中的浆细胞产生，在机体局部免疫中起重要作用。铁缺乏使SIgA产生减少，使黏膜上皮细胞容易遭受病原的侵袭，从而引起感染性疾病的发生。有人报道铁缺乏患者唾液SIgA含量正常，而粪便中SIgA含量较对照组低，经一周铁充足的饮食后，这些变化得到明显改善。

6.3 铁缺乏对吞噬细胞功能的影响

吞噬功能是由两种特定的吞噬细胞系统即多形核白细胞（PMN）和巨噬细胞系统来完成的。它们均能吞噬微生物并通过一系列的酶反应来引起微生物的细胞内死亡，PMN还通过广泛的免疫和非免疫系统识别异物，巨噬细胞则对免疫系统的协调起重要作用，缺铁可导致吞噬功能受到损害。

6.3.1 对PMN趋化作用的影响

PMN的趋化作用是PMN消灭病原微生物的第一步。PMN的趋化是一个复杂的生理过程，不仅需要能量，而且必须依赖于T淋巴细胞产生的PMN趋化因子和移动抑制因子的共同作用。关于缺铁对PMN趋化作用的影响，目前认为，缺铁损害PMN体内趋化功能而对其体外趋化功能无明显影响。其可能的原因是：缺铁时，细胞免疫功能受损，T细胞不能产生足够的PMN趋化及移动抑制因子，所以体内趋化功能降低。PMN趋化能量主要来自糖酵解，糖酵解途径无一含铁酶参与，而体外趋化功能只涉及能量代谢过程，故缺铁对PMN体外趋化功能无明显影响。

6.3.2 对巨噬细胞吞噬杀菌功能的影响

巨噬细胞在非特异性免疫中起着重要作用，它与PMN一起发挥重要的第一道防线作用。缺铁时巨噬细胞吞噬能力下降。其可能的机理是：MPO活性降低，浓度下降；直接或间接抑制巨噬细胞的激活过程。

6.4 铁缺乏对补体系统的影响

Jagaderson等报道了缺铁病人的血清总补体活性（CH50）明显降低，C3浓度随着Hb降低而下降，Hb含量低于8g/L的患儿下降严重，结果表明即使轻度缺铁性贫血，补体系统也受到影响，亦表明补体活性降低可能是由于C3成分下降所致。铁在补体系统中作用的确切机制尚不清楚。在激活补体连锁反应的第一阶段中，涉及两个二价阳离子，即Ca2+和Mg2+，铁也可能起着这两种阳离子的作用，但铁的作用可能不是直接的。用铁剂治疗后，补体含量恢复正常，可能是铁增强补体蛋白质的合成。也有人测定缺铁性贫血儿童血清总补体的含量无明显变化，而C3成分明显高于对照组。经铁剂治疗后，C3浓度下降，血清总补体仍无变化，该作者推测C3增高是由于并发感染所致。

6.5 铁缺乏对与免疫调节有关的介质的影响

在免疫应答过程中，有多种可溶性因子参与免疫反应的协调过程。白细胞介素-1（IL-1）是辅助因子之一。IL-1是一种低分子量的蛋白质，其产生与mRNA及蛋白质合成有关。有学者认为，IL-1产生减少或许是铁缺乏抑制蛋白质合成的后果之一。另外，铁缺乏导致产生IL-1的细胞如巨噬细胞（MQ）、T细胞本身的缺陷也可能是IL-1产生减少的原因。

IL-1的主要功能是使活化Th细胞表达IL-2受体和产生IL-2，然后在IL-2的作用下增殖。另外，IL-1还能引起发热，粒细胞增多，改变氨基酸代谢。在IL-1作用下，中性粒细胞从骨髓中动员，一些急性期血浆蛋白质被合成，由于IL-1有多种生物学活性，IL-1缺乏可以损害细胞免疫、体液免疫、非特异性免疫功能及其他抗感染的机制。

6.6 铁与骨质疏松的关系

最近，对于细胞因子和骨质疏松的研究逐渐成为热门话题。最新研究表明，铁代谢与骨质疏松存在明显的相关性。骨转化的重要通路是OPG/RANKL/RANK，铁在其中也发挥了巨大的作用。Arron于2000年首次提出了“骨免疫学”的概念，并阐述了骨骼系统与免疫系统之间的相互联系与作用。骨细胞与免疫细胞密切相关，两者共同处于骨髓腔微环境中，免疫系统通过TNF-β、IL-6、INF-γ等免疫细胞因子调节OPG/RANKL/RANK通路，从而影响骨代谢。

OPG/RANKL/RANK信号通路中，骨保护素（osteoprotegerin，OPG）是一种分泌型糖蛋白，抑制破骨细胞活性、降低破骨细胞分化和增加骨密度，包括5个外显子，属于TNF受体（tumor necrosis factor receptor，TNFR）超家族。小鼠敲除OPG基因后会发生骨质疏松症，伴有骨皮质和骨小梁减少等，过度表达OPG的基因小鼠出现骨硬化症。细胞核因子κB受体活化因子配体（RANKL）属于TNFR配体家族，是一种Ⅱ型跨膜蛋白，具有371个氨基酸。

免疫系统与骨代谢关系密切，免疫系统参与了类风湿关节炎、骨质疏松、骨溶解等骨代谢疾病的发生。Bishop等报道，IL-6、IL-1、TNF-β等免疫细胞因子均能通过OPG/RANKL/RANK通路调节骨代谢。其中，IL-6是一个敏感的细胞因子，当机体发生炎症反应或骨重吸收时，IL-6表达上调，尤其是在机体骨关节炎中。IL-6还能直接激活破骨细胞分化，促进RANKL的表达，间接提高破骨细胞的活性。最新的研究表明，滑膜成纤维细胞分泌的IL-6能调控Th17细胞所表达的转录因子Foxp3，而Foxp3是破骨细胞生成的诱导物。IL-1能通过刺激破骨细胞表达TRAF6，以促进RANK/RANKL信号级联。TNF具有强大的促进破骨细胞合成效应，能通过上调成骨细胞RANKL表达来促进破骨细胞产生，刺激骨髓单核细胞分化成破骨细胞，促进破骨细胞前体细胞增殖分化和破骨细胞活性。促进骨吸收的炎症因子有IL-6、IL-1、TNF、IL-7、IL-17等。IL-4及IL-13能够抑制骨吸收，可能通过STAT6通路上调OPG的基因表达及蛋白表达。这两类免疫细胞因子协同作用共同调节骨代谢平衡，其中保护性细胞因子（IL-2、IL4、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、IFN等）倾向于骨代谢正平衡，阻滞RANKL通路，促进骨形成，抑制骨吸收；炎症性细胞因子（IL-6、TNF、IL-1、IL-3、IL-7、IL-11、IL-15以及IL-17等）倾向于骨代谢负平衡，上调RANKL表达，促进骨吸收，增强破骨细胞活性。

6.7 铁缺乏对淋巴组织的影响

Rodven等在显微镜下观察了缺铁家兔脾的超微结构，观察到以下三种变化：①血细胞破裂和吞噬增强；②线粒体变化：脾巨噬细胞、淋巴细胞和网状细胞的线粒体聚集成丛状并扩大和嵴消失，外膜完整，表明线粒体的呼吸率降低；③细胞膜和内质网结构的变化：出现空泡样变化，有些地方的核糖体被其他无定形物质所代替，表明膜结构可能受到过氧化物的损害。缺铁损害某些含铁酶活性，使膜发生脂质过氧化现象。有人观察到妊娠期和哺乳期缺铁大鼠脾的重量只有对照组的一半，但脾指数无明显差异。脾的血细胞和淋巴细胞（T+B细胞）生成明显减少，与对照组相比，分别是25%和50%。缺铁组大鼠胸腺重量及胸腺指数明显低于对照组，T细胞比对照组减少50%；胸腺皮质中，T细胞与上皮细胞的比例为40∶60，而对照组为70∶30，表明缺铁时胸腺及脾脏均受到损害。

（司卫兵）