铁与细胞凋亡

凋亡是细胞死亡的主动程序化过程，在多细胞生物体内凋亡发挥着重要作用。铁是各种生命细胞增殖和功能活动必需的重要元素之一，参与多种细胞周期调节蛋白、凋亡相关基因的表达。

7.1 高铁对凋亡的影响

血清铁蛋白大于1000μg/L即可诊断为铁过载（排除活动性炎症、肝病、肿瘤、溶血和酗酒等因素的影响）。铁过载时机体储存铁增多，诱导产生大量ROS，影响铁调素作用，诱发细胞凋亡、多种脏器损伤。

过量铁在肝脏中能引起过多自由基的产生，导致肝细胞的氧化应激反应，诱导肝细胞的凋亡，这与高铁可引起抗凋亡蛋白Bcl-2及Bcl-XL下调有关。此外，当肝脏受损时，调节炎症反应基因表达的关键转录因子NF-κB的活性常发生改变。过量铁离子诱导NF-κB活性的上升，导致肝细胞产生过多自由基及氧化应激，氧化应激反应进一步导致肝细胞凋亡。

铁在胰腺细胞的凋亡中同样起到重要作用。Heimberg等研究表明，在离体条件下，NF-κB活化是β细胞凋亡的前兆。NF-κB通过削弱β细胞功能和促进β细胞凋亡，减少血胰岛素含量，升高血糖，直接引发T1DM。此外，PPAR-γ激动剂可抑制NF-κB表达和IL-lβ、IL-6及TNF-α分泌，减少脂肪细胞来源的致炎因子产生。铁超负荷可使大鼠胰岛中PPAR-γ水平减低，进而导致NF-κB、IL-lβ、IL-6及TNF-α等分泌增多，这些均可导致胰岛细胞凋亡。

7.2 缺铁对凋亡的影响

研究发现，铁剥夺可诱导多种肿瘤细胞生长周期阻滞并发生凋亡。王叨等以白血病细胞株HL-60细胞为试验对象，发现在铁剥夺状态下，细胞活力呈下降趋势，细胞凋亡率上升；铁超载状态下细胞活力上升，细胞凋亡率下降，说明细胞内铁剥夺状态可抑制HL-60细胞增殖，促进凋亡。铁超负荷促进HL-60细胞增殖，抑制凋亡。铁剥夺抗白血病细胞增殖诱导凋亡，铁超负荷促进HL-60细胞增殖抑制凋亡。细胞内铁剥夺可通过促进线粒体释放Cyt c，诱导HL-60细胞凋亡，其具体机制在于，线粒体中Cyt c是细胞死亡信号。线粒体膜上的通透性转换孔在凋亡时开放，释放Cyt c、凋亡诱导因子（AIF）等促凋亡蛋白入胞浆，继而激活Caspase酶级反应，裂解细胞骨架和DNA，执行凋亡。

7.3 高铁与成骨细胞凋亡

铁过载抑制成骨细胞增殖和诱导成骨细胞凋亡的机制目前仍不十分清楚，铁蛋白的亚铁氧化酶活性可抑制成骨细胞活性。铁过载增加骨吸收和氧化应激，使骨的微结构、骨的组成成分发生特异性改变，同时骨量减少。何银锋等在培养成骨细胞中加入不同剂量的铁离子，观察细胞增殖、凋亡指标和氧化应激指标的改变，结果表明，高铁干预成骨细胞48h后，随着枸橼酸去铁胺（FAC）浓度的不断增加，丙二醛（MDA）呈剂量依赖性升高，抗氧化防御系统超氧化物歧化酶（SOD）与谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）水平呈剂量依赖性降低，组间差异具有统计学意义，提示铁过载可引起氧化应激，且氧化应激水平随铁过载浓度的增加而升高。

（黄勇）