铁在胃肠道吸收及转运

铁的摄入需要有严密的调节机制以确保机体的铁稳态，而维持机体铁稳态（包括铁的摄取、转运、释放及贮存等）主要通过肠道铁吸收的精细调控实现。

1.1 食物中铁的来源

1.1.1 含铁食物的摄取

人体所需铁主要来自于含铁食物的摄取。日常食物中多数都含有铁，以海带、紫菜、木耳以及动物的肝、肉、血中铁的含量较丰富。动物类含铁食物一般较易吸收，因为其一般以血红素形式存在，同时此类食物还能促进膳食中非血红素铁的吸收；而植物类食物中的铁大多以植酸铁、草酸铁等不溶性盐的形式存在，较难被人体充分吸收。常见含铁食物的含铁量见表2-1。

表2-1 每100g食物含铁量（mg）

1.1.2 药物补充铁剂

当人体出现缺铁症状严重时，可通过药物补充铁。目前临床使用的补铁药剂众多，以口服铁剂为主，主要为二价铁（亚铁）盐，对应三代产品：第一代包括无机铁源，如氯化亚铁、硫酸亚铁、碳酸亚铁；第二代包括简单的有机铁源，如富马酸亚铁、柠檬酸亚铁；第三代如氨基酸螯合铁、乙二胺四乙酸铁钠、血红素铁等。

1.1.3 自体红细胞代谢

正常人体每天制造新鲜红细胞所需铁为20～25mg，大部分都来自于衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬破坏后释放的铁。

1.2 铁的吸收部位

铁的吸收部位主要在十二指肠和空肠的上段，也是调节铁平衡的关键部位，其他消化器官还包括胃、回肠、盲肠。大鼠不同消化道部位吸收铁的能力依次为：十二指肠＞回肠＞小肠中段＞胃。动物有多个消化器官可以吸收铁，主要吸收部位以十二指肠为主。

1.3 铁的吸收形式

铁主要以Fe2+被吸收，二价铁比三价铁易吸收，但食物中多为三价铁。胃中的Fe3+在酸性环境中不溶于水，但可通过与氨基酸、糖、酰胺等小分子或黏蛋白形成螯合物维持其在小肠中的溶解状态，从而促进其在小肠的吸收。因此，三价铁必须在胃和十二指肠内还原为二价铁才能够被充分吸收。吸收了的二价铁在肠黏膜上皮细胞内重新被氧化成三价铁，并且刺激十二指肠的黏膜细胞形成一种特殊蛋白——亲铁蛋白，后者和三价铁结合形成铁蛋白。

机体对无机铁（非血红素铁）及有机铁（主要以血红素铁和氨基酸铁络合物形式存在）的吸收机制是不尽相同的。对于无机铁在小肠的吸收机制，研究者们先后提出了铁蛋白（Fer）和转铁蛋白（Tf）-转铁蛋白受体（TfR）复合物吸收假说。

Fer吸收假说认为，Fer是调节铁吸收的受体，机体缺铁能促进小肠黏膜细胞合成、分泌去铁铁蛋白并促进铁的吸收；反之，机体铁饱和阻碍铁的吸收。但最新的免疫学研究发现，当动物机体缺铁时，动物吸收细胞中没有或只有少量的去铁铁蛋白。

Tf吸收假说认为，细胞、组织吸收铁是通过经典的转铁蛋白（transferrin，Tf）和转铁蛋白受体（transferrin receptor，TfR）的途径。肠黏膜细胞转运铁的载体是Tf，Tf与进入肠腔的铁结合后再与肠黏膜上皮细胞表面的TfR结合，即三价铁先与Tf结合，再与细胞表面的TfR结合，之后经过内吞、酸化、释放和移位等步骤，铁进入胞浆。机体缺铁可诱导肠黏膜细胞合成并分泌转铁蛋白，该蛋白能与肠腔中游离的铁结合并以复合物形式转入肠黏膜细胞中。这也符合2014年浙江大学公共卫生学院王福俤教授提出的理论，即机体铁需求对铁的调控可产生相关影响。但同时有免疫学研究发现，小肠肠腔表面的吸收上皮细胞不存在TfR表达；同时有研究者临床发现，无Tf血症的患者体内不仅不发生缺铁，反而会出现铁负荷过重现象。因此，有学者认为，铁穿过小肠进入机体不可能通过Tf-TfR的经典转运途径实现。

有机铁中的血红素铁在小肠黏膜处是被整体摄取的（即完整的金属卟啉形式），其后在胞内血红素氧化酶的作用下将卟啉环打开，从而释放出游离的二价铁，使其进入非血红素铁池中，参与细胞内铁的代谢。氨基酸铁络合物的吸收机制尚未明确，近年来提出了两种假说：一种观点认为氨基酸铁络合物利用肽和氨基酸的吸收机制被完整吸收，但尚无直接的实验证据可以证明；另一种观点则提出了竞争吸收假说，即氨基酸铁络合物进入肠道后铁元素受到氨基酸的保护，可防止铁元素在肠道中与其他物质发生反应，变为不溶性化合物，而直接到达小肠刷状缘，并在吸收位点处发生水解。

近年来，在小肠黏膜细胞相继发现了DMT1（divalent metal transporter1，二价金属离子转运蛋白）、DCb（duodenal cytochromeb，肠细胞色素B）、MTP1（metal transporter protein 1，金属转运子蛋白1）、FP1（ferroportin1，膜铁转运蛋白1）和Hp（hephaestin，膜铁转运辅助蛋白）等几种铁转运相关的蛋白质。这些蛋白在铁吸收过程中发挥重要作用。参与黏膜铁吸收过程（铁穿过肠吸收上皮细胞的顶端进入细胞）的是DMT1和DCb，参与黏膜转运过程（从肠上皮细胞的基底侧转运入血液循环）的是FP1和Hp。

1.3.1 铁吸收入小肠细胞

小肠铁吸收的限速步骤是细胞顶膜对铁的摄取，当机体铁缺乏时会加速这一步骤，反之则降低。位于小肠细胞顶膜上的十二指肠细胞色素b还原酶（Dcytb）把Fe3+还原成Fe2+，十二指肠细胞顶膜上有Dcytb的mRNA和蛋白质，在隐窝细胞不表达。将肠腔内三价铁还原成二价铁。经小肠细胞顶膜上的二价金属转运蛋白1（DMT1）将Fe2+转入胞内。DMT1是迄今为止所克隆的第一个哺乳动物跨膜铁转运载体，DMT1在机体十二指肠的表达最高，分布于十二指肠吸收细胞的DMT1可将肠道非血红素铁转运入细胞；组织细胞内DMT1可将内吞小体中已解离铁转入胞浆，供细胞利用。DMT1表达主要受膳食铁水平调节，负责摄取和转运二价金属离子，包括铁、锰、锌、铜、镉、钴、镍和铅。小肠细胞顶膜的DMT1将铁转运到胞内时伴随有质子转运。DMT1是将非血红素铁从肠腔转运入肠细胞内的唯一铁转运载体。DMT1位于十二指肠刷状缘膜，其在刷状缘膜的分布特征与载体介导的Fe2+吸收位点相同，并广泛分布在细胞Tf-TfR摄铁途径中所形成的内吞小体膜以及细胞内质膜上。DMT1不仅可以作为小肠微绒毛膜上铁转运载体参与小肠细胞对铁的摄取，还可作为体内许多组织细胞内铁的载体参与铁在细胞内的转移。

1.3.2 铁在小肠细胞内的转移

铁穿过黏膜细胞刷状缘后的代谢包括两种途径：进入血液循环前与小肠细胞内特异的胞浆蛋白结合成为储存铁或功能性铁，或转运过基底膜。铁的代谢途径由机体对铁的需求情况决定。缺铁时，铁通过基底膜进入血液循环以满足各需铁组织的需要；铁过载时，铁与细胞内特异的胞浆蛋白结合，随细胞衰老、脱落而返回肠腔。脱铁铁蛋白（apo-Fn）是铁结合胞浆蛋白，为由24个亚单位组成的中空多聚体。过多铁从肠腔进入肠细胞后，脱铁铁蛋白可将Fe2+氧化成Fe3+，进入该蛋白内形成铁蛋白（ferritin）。细胞环境中铁含量影响细胞内铁蛋白的含量。在机体铁饱和情况下，从肠腔进入肠黏膜细胞的铁可形成铁蛋白用以贮存过剩的铁；在机体铁含量不足时，进入肠黏膜细胞的铁更多地被转运到血液中，细胞中铁蛋白的合成降低。

1.3.3 基底膜处铁的释放

已有试验表明，Tf和TfR位于小肠黏膜细胞基底膜上。

在小鼠上的研究表明，FP1主要分布在十二指肠细胞基底侧膜，胞浆中也有少量分布。FP1的主要功能是释放细胞中的铁，因此只有绒毛成熟的有吸收能力的十二指肠上皮细胞基底膜上才有FP1的表达。Donovan等研究表明，不表达FP1与表达FP1的卵母细胞相比，前者铁释放量比后者至少低5倍。因此，FP1的过表达可导致细胞铁的大量损耗甚至引起细胞铁耗竭。机体缺铁时，十二指肠的FP1表达量升高，以尽可能多地向体内运送铁，从而满足机体对铁的需要；反之，当体内储铁增加时，FP1表达量下降，过量的铁不能被释放而滞留在细胞内并随细胞脱落排出体外。这种调节方式与DMT1在十二指肠细胞顶膜的表达是一致的。

膜铁转运辅助蛋白（Hp）属于铜氧化酶家族，铁从小肠上皮细胞基底膜转运至血液循环中是通过该蛋白将Fe2+氧化为Fe3+并与MTP1协同作用。Hp参与了铁从小肠上皮细胞到血液循环的转运。

1.4 铁的运输和利用

吸收入血的Fe2+经铜蓝蛋白氧化为Fe3+，与血浆中的转铁蛋白结合，才被转运到各组织中去。体内仅1/3的转铁蛋白呈铁饱和状态，说明正常情况下转铁蛋白饱和度为33%。铁从小肠细胞基底膜进入血液后，大部分与血浆中的Tf结合，并经Tf-TfR途径运送给机体各个需铁的细胞。结合铁的Tf（每一个Tf分子可以结合2个Fe3+）与细胞表面的Tf结合为Tf-TfR复合物，该复合物经细胞表面受体介导的内吞途径进入细胞质内体中。铁在细胞质内体的酸性环境有利于转铁蛋白释放，被释放的铁在内体膜上Fe3+还原酶以及DMT1、铁转运刺激因子（SFT）的协同作用下进入细胞。TfR和脱铁转铁蛋白（apotransferrin）以复合物形式返回质膜。返回细胞质膜的脱铁转铁蛋白在细胞外液中性条件下与受体分离，并将下一轮铁运输进入细胞。血浆铁并不是完全通过转铁蛋白结合铁的形式运输的，但血浆中的转铁蛋白量在正常情况下足以结合99%的血浆铁，极少量的铁以非转铁蛋白结合铁的形式转运。这种铁转运机制在转铁蛋白不足以结合过量的血浆铁时才发挥重要作用。

运送到组织中的Fe3+与转铁蛋白分离并还原成Fe2+，参与形成血红蛋白。血红蛋白、肌红蛋白的原料主要是铁，维持人体正常生命活动最重要的一些酶也离不开铁，铁与能量代谢的关系十分密切。它的功用并不仅限于造血，还能促使胡萝卜素转化为维生素A，清除血脂，产生抗体，合成体内一些重要物质（嘌呤、胶原），参与肝脏的解毒作用等。

（王昌超、陈孜）