铁蓄积的细胞毒性

过量的铁通过影响细胞，影响全身各个组织，造成损伤，最常见的有脑部、心脏、肝脏、造血系统及内分泌系统，近期发现对骨骼系统也有重要影响。

在脑组织内，脑铁过量引起氧化应激和细胞死亡，成年脑内铁蓄积可引起神经元变性。铁水平升高会通过Fenton反应导致羟自由基形成，同时产生过氧化氢等活性氧（ROS），这些活性氧会破坏细胞的大分子，包括蛋白、脂质和DNA。正常情况下，机体的解毒和抗氧化防御系统可防止损伤发生。例如，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶迅速将H2O2转变为水，确保脑内ROS诱导的损伤降至最低。但当产生的ROS超过细胞的解毒能力时，细胞就会遭受氧化应激。由于铁诱导的氧化应激可引起含铁蛋白（Ferritin、亚铁血红素蛋白、铁硫簇）进一步释放铁，形成一个破坏性的细胞内正反馈环路，加剧铁蓄积的毒性效果。

2.1 铁的毒性产生机理

铁的毒性源于这种金属离子的两个明显的特性：①铁离子有以氧化活性形式产生氧自由基的能力。铁在体内的生物学反应有两种，这两种反应称为Fenton氧化应激反应，都能产生活性氧和刺激脂质过氧化，改变蛋白质或引起核酸损伤。②铁离子本身的地位。铁离子是体内几乎所有致病细菌、真菌、原虫以及肿瘤细胞所必需的生长因子，过量铁为这些相关疾病的发生提供了良好的营养环境。

2.2 铁的细胞毒性

2.2.1 铁的细胞毒性机制

当Fe3+与细胞相互作用时，部分Fe3+与细胞膜结合，在结合位点上，电荷向Fe3+转移，随后产生自由基，从而引起膜磷脂的过氧化，以及随后一系列的细胞损伤事件。同时，血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，细胞内还原型谷胱甘肽水平下降。结合在蛋白质中的铁被称为隔室化的铁，一般情况下不会造成细胞损伤。但是，也有一些情况并非如此。含铁介质对红细胞氧化的结果，导致血红素氧化及膜损伤。当血浆铁过剩时，膜结合血红素增加并使红细胞ATP水平下降。也有报道指出，三价铁配合物在抗坏血酸存在时造成人红细胞氧化性损伤，不仅使红细胞形态改变、膜蛋白构象改变，还使高铁血红素明显增加。加入抗坏血酸使Fe2+与Fe3+周转，增加了Fe3+的氧化损伤，造成蛋白氧化性交联，这包括膜蛋白间交联和胞浆蛋白质（在红细胞中主要是血红蛋白）以及IgG和膜蛋白（主要是收缩蛋白和肌动蛋白）的交联。与此同时，脂质过氧化产物MDA通过与氨基缩合也造成交联。

2.2.2 不同细胞对铁毒性的敏感程度的差异

目前学者们对铁毒性的广泛性有了明确的认识，不同类型的细胞对铁的毒性有着明显的差异。铁敏感度的差异可能是由于不同细胞合成抗氧化剂或铁蛋白的能力不同。有研究证实，脑垂体前叶细胞对铁就高度敏感。在细胞培养中，脑垂体前叶细胞会在1μmol/L，的铁中死亡，而肝细胞却可在10～100μmol/L的铁中存活。血色病如不经治疗，胰腺的铁沉积可达到其正常含铁量的50～100倍。铁沉积的部位主要集中在胰腺的外分泌部细胞，但这些细胞的功能良好。相反，即使只有少量铁沉积在胰岛B细胞，由于其对铁的毒性特别敏感，也会导致胰岛素分泌障碍，最终并发糖尿病。

（冯玉爽）