铁的致癌作用

铁的致癌作用与氧自由基有关。氧自由基可改变核的结构整体性，并与核内组分作用影响基因表达。这种影响可能是通过自由基本身与DNA作用，也可能是通过脂质过氧化产物与DNA作用。

4.1 铁过载致癌

4.1.1 铁与肺癌

肺癌在癌症致死中具有重要作用。流行病学调查揭示，职业性吸入含铁粉尘可以增加肺癌发病率。在中国，重庆某钢铁厂的粉尘作业工比非粉尘作业工肺癌发病率高2倍，而且发病年龄比附近居民提早约5年。在中国鞍山钢铁企业中发现，肺癌、胃癌和结肠癌的标准化的比例死亡比率明显上升。在国外，苏联学者谢列波洛夫等收集大量的资料发现，在苏联家庭作坊中用氧化铁粉磨光钟表零件的研磨工及其家庭成员易得肺癌；世界各地铸钢铸铁工、钳工等含铁粉尘作业者肺癌发病率明显增加；欧美国家铁矿场矿工支气管癌发病率高，其中，1958—1964年间，乌克兰某个赤铁矿的铁矿工肺癌死亡率比同一地区的其他职工高9.7倍。部分研究人员认为，虽然吸入铁化合物中同时也携带如多环芳烃、镍、铬等致癌物，但越来越多的证据表明，铁是一项主要的致癌危险物。

4.1.2 铁与肝癌

肝脏是主要的铁储存和代谢器官。在美国，1979—1992年中有60%的原发性含铁血黄素沉着症患者被证实死于肝细胞癌；欧洲许多国家的流行病学研究表明，在原发性含铁血黄素沉着症中，肝癌与铁过载有密切关系，其中高加索人中的原发性含铁血黄素沉着症患者可预评估的患肝癌率为50～80例/10000人。原发性含铁血黄素沉着症是一种以铁代谢障碍为特点的常染色体隐性遗传缺陷疾病。该病患者小肠对铁有很高的吸收率，大量铁进入机体，沉积在肝脏等器官，肝硬化、肝细胞癌是其常见并发症。在西方，肝细胞性肝癌很少发生于无肝硬化的患者中，约1/3合并肝硬化的患者发生肝细胞癌；不仅如此，在无肝硬化发生的肝癌中，仍有超过50%的病例有轻度的铁过载。Niederau等对163例原发性含铁血黄素沉着症患者追踪研究20多年后发现，其与年龄、性别相匹配的正常人群对照组相比，112名患者得了肝硬化，而16名因肝癌而死亡，该病患者的肝癌发病率明显增高，是正常人群的219倍。

4.1.3 铁与结直肠癌

全球每年结直肠癌新发病例接近120万，死亡63万，且发病率以每年4%的速度递增。学者Santarelli等在对2000年以来53个食肉与结直肠癌关系的流行病学研究后得出结论：红肉的多量摄取可以增加结直肠癌患病风险。禽畜肉中含血红素量较多而带红色，称“红肉”，含量最高的牛肉更呈暗红色。西餐肉类主要以牛肉为主，血红素的铁被卟啉环包裹难以被小肠吸收，对肝脏影响较小，但到达大肠后，在细菌等因素的作用下，卟啉环被破坏，释放出来的铁可直接作用于肠道。西方学者近期一组有关肉食中血红素铁与结直肠癌风险的荟萃META分析显示，肉食中的血红素铁促进结直肠癌发生，进一步支持此观点。

4.2 铁过载致癌的可能机理

研究发现，血清铁蛋白的水平在各种癌症患者中均较正常人高，这就提示肿瘤患者机体普遍存在铁代谢失衡和超载。值得提及的是，有越来越多的研究证据表明：许多致癌理化因子均可直接或间接干扰动物和人体铁代谢，使铁排出减少而积蓄增加。

Willson在1977年提出了“铁隔室封闭破坏”理论，认为正常人体几乎能将铁全部限制在特定的大分子结构包围的隔室，处于封闭状态中，这样的铁就只能参加严格限制和特定的作用，一旦铁解脱封闭或者逃逸，就可能使细胞生理生化功能紊乱，从而导致疾病。由此即可想象，当机体铁蓄积或者铁超载，铁封闭系统饱和时，就会有过多的铁游离出来。关于肿瘤方面的机制，可能有以下几点：

4.2.1 铁是细胞增殖的必需因子

铁有利于DNA的合成和组织增生。铁是核糖核苷酸还原酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶以及6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶的必需活化因子。前一种酶催化核糖核苷酸转变为脱氧核糖核苷酸，成为DNA合成的直接原料；后两种酶是葡萄糖代谢的磷酸戊糖途径的限速酶，对DNA合成原料核糖的合成有关键作用。

4.2.2 铁促进活性氧的产生

铁作为过渡金属元素，可以产生大量的氧自由基，后者攻击生物大分子使其变性，引发广泛的损伤。生物膜过氧化程度以及线粒体、内质网结构和功能的损害与铁超载的程度相关。氧自由基可使细胞膜和细胞器内的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化，可导致：①生物膜稳定性下降，水解酶从细胞器内逸出至细胞胞质，引起细胞损伤和（或）死亡，如引起肝硬化甚至导致肝细胞癌；②脂肪酸合成代谢的生物链受到影响，产生一系列细胞毒素衍生物，使细胞的抗氧化能力减弱；③可形成致突变加合物8-羟基脱氧鸟苷，引发DNA序列发生改变，使碱基G∶C变为T∶A，如还可诱导肿瘤抑制基因P53突变，导致肝细胞癌发生。由铁过载诱发的氧化应激反应最终可导致肿瘤抑制基因和DNA修复基因发生突变。此外，氧自由基还可以活化聚-ADP-核糖合成酶，促进核蛋白的聚-ADP-核糖化，从而使非分裂期的染色质折叠压缩成有丝分裂期的染色体；线粒体、内质网的损伤则可使钙释放，导致细胞质内的钙离子浓度急剧上升，然后钙离子可作为生物信使活化众多的酶，并促使细胞质中各种成分也同步进入有丝分裂增殖状态。

4.3 铁超载破坏机体对恶性细胞的免疫监视

相关的体外实验研究已经证实，当铁离子的浓度≥125μmol/L时，铁离子会与各种大小生物分子结合，可抑制巨噬细胞的杀伤作用和单核细胞的吞噬能力。当铁蛋白浓度约为2.0nmol/L时，就可以抑制T淋巴细胞的功能。临床研究发现，在铁过载病人的血清中，铁蛋白浓度可远远大于此值。当铁离子的浓度为10～100μmol/L时，即可干扰人类外周血淋巴细胞的相关识别位点，从而抑制E-玫瑰花结形成，而且过多的铁还会抑制人体正常的B淋巴细胞和T淋巴细胞从外周血迁移入淋巴结和脾脏。

（刘信）