目前认为，铁蓄积与多种疾病或病理改变密切相关。除了前述的遗传性血色病（HH）以外，铁蓄积本身还可引起全身性的、广泛的异常和损害，其中涉及神经系统、消化系统、内分泌系统、心血管系统、运动系统、呼吸系统以及感染、肿瘤等多种疾病（表3-1）。
表3-1 铁蓄积导致的相关疾病
其中，心律失常、心肌病、血友病性滑膜炎、性腺机能减退、骨质疏松、骨关节病、尘肺病和肺癌是铁蓄积本身能诱发的疾病；阿尔茨海默病、动脉硬化症、细菌感染、糖尿病、子宫内膜异位症、食道癌、真菌和原虫感染、痛风、肝癌、多发性硬化、臭氧肺损伤、外周神经病变和病毒感染是铁蓄积可促使其病情进展的疾病；而慢性炎症性贫血、乳腺癌、结肠直肠癌、抑郁症、高血压病、肠炎、白血病、朊病毒病、帕金森病和囊性肺纤维化是伴有铁蓄积病理特征的疾病。
5.1 铁蓄积与脑神经变性疾病
适宜浓度的铁为神经细胞呼吸链传递、神经递质生成和髓鞘化所必需。大脑黑质内铁含量较高，并且随着年龄的增长而递增。许多研究发现，某些脑神经变性疾病包括苍白球黑质变性综合征、帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病患者病变脑区存在铁异常蓄积。铁蓄积可通过多种方式引起神经细胞死亡。在高铁环境下，小胶质细胞更易被激活，活化的小胶质细胞可释放出大量炎症因子，同时出现明显的噬神经细胞现象，使其周围的神经细胞受到损伤并影响β-淀粉样蛋白（amyloid-13，A13）等异常聚集成分的清除。线粒体功能障碍也被认为是众多神经退行性疾病的常见原因之一。由于线粒体是铁硫簇形成中的重要角色，其功能障碍会导致低铁硫簇合成，随之发生DMT1增加和FPN1下降，导致胞内铁蓄积和氧化应激。氧化应激会对基因组DNA造成损伤并阻止其自身修复，发生核酸修饰、蛋白错误折叠和异常聚集、脂质过氧化等反应，最终导致细胞功能障碍和细胞死亡。
5.2 铁蓄积与病毒性肝炎、肝硬化
肝脏作为铁贮存和代谢的重要场所，也成为铁蓄积时主要损伤的靶器官。其主要机制为：铁作为催化剂，诱导氧自由基的产生，导致肝细胞膜磷脂发生过氧化反应，其中最主要的是对线粒体和微粒体膜的损伤。而且，铁离子还可以直接作用于细胞核，诱导细胞核内核酸的氧化损伤，引起肝细胞核破裂，导致细胞发生坏死。此外，过量的铁激活肝星状细胞，参与肝纤维化的启动和持续存在，增加肝硬化和肝癌发生的风险。
5.3 铁蓄积与心血管疾病
铁蓄积导致的心血管系统损伤包括内皮细胞功能异常、血管疾病、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、心力衰竭等。铁在心脏内往往呈不均匀沉积，心室壁的外膜侧肌原纤维较多沉积，心房和传导系统较少沉积。而沉积在心脏的铁可破坏心肌纤维，可引起心肌细胞肥大，导致心肌收缩及舒张功能障碍和心律失常等。
HH患者心脏中铁的沉积较为常见，疾病早期铁沉积在心外膜，而随着疾病的发展，逐渐侵袭至整个心室壁，心房肌中铁沉积比较少，心脏的神经和脉管系统甚至无铁蓄积的迹象。HH患者早期表现的特征为限制性心肌病即心肌舒张功能障碍，而晚期会发展成为以左室收缩功能不良为主的扩张性心肌病。研究还发现，左室功能障碍与心脏铁沉积的严重程度呈浓度依赖相关。同时，传导系统（尤其是窦房结和房室结）中铁的蓄积现象也较严重，房性、室性快速性心律失常和缓慢型心律失常较常见。HH患者的心包膜上亦可见铁蓄积，故心包膜综合征发生较频繁。临床上，用静脉放血的方法可改善心脏的收缩和舒张功能，提高生存率。
5.4 铁蓄积与血液系统疾病
某些血液系统疾病（骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血）患者常伴有铁蓄积的发生，在规律祛铁治疗后，可出现输血次数的减少或脱离输血，说明铁蓄积可抑制骨髓造血功能，而降低铁负荷后患者的造血功能可部分或全部恢复。
骨髓增生异常综合征（MDS）患者因骨髓红系病态造血出现原位溶血、长期输血、骨髓抑制性疗法等使铁负荷增加，体内非转铁蛋白结合铁（NTBI）尤其是不稳定血浆铁（LPI）增多。有研究结果显示，MDS患者在铁蓄积时，骨髓红系造血集落的形成受到抑制，铁蓄积是导致MDS患者总生存下降、高风险向白血病转化的独立危险因素。
5.5 铁蓄积与2型糖尿病
近年研究发现，铁代谢会影响糖代谢，铁代谢与2型糖尿病存在相关性。糖尿病患者早期血清铁蛋白水平即会升高，并与2型糖尿病危险因素相关。铁会影响胰岛素生理作用的发挥，铁过多可拮抗胰岛素的作用，降低外周组织对葡萄糖的利用，从而使血糖升高。糖尿病患者体内胰岛素不足时会引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，引起肌红蛋白及酶中的铁蛋白释放入血，而使血清铁蛋白水平升高。此外，机体内游离的铁具有氧化还原活性，可影响机体氧化防御体系，机体氧化防御系统的紊乱可引起脂质过氧化，这也是糖尿病发生的重要因素。
5.6 铁蓄积与关节疾病
HH病人可并发关节疾患，提示铁蓄积可能与关节炎有关。据统计，25%～50%的HH病人伴有不同程度的关节疾患。病变常累及第2、3掌指关节，近节指间关节、腕关节、肘关节、肩关节和髋关节也可受累，严重时可导致残疾。HH病人伴发的关节疾患一般是多关节、对称的，病人可表现为慢性疼痛、关节僵硬、骨骼扩张或萎缩，往往被误诊为类风湿性关节炎或特发性关节炎。X线片可表现为软骨下骨质硬化和关节间隙变窄，后者可随患者病情的进展而逐渐加重。X线片上也可发现骨赘形成，当第2、3掌指关节受累时，可出现典型的掌骨桡侧钩状骨赘的表现，病理可表现为关节滑膜和关节软骨内铁沉积，关节软骨变薄、侵蚀，甚至出现软骨撕裂、骨坏死。HH患者关节置换的概率也很高，而且超过25%的HH病人伴有骨质疏松症。HH病人放血治疗可减轻骨关节炎的症状。
5.7 铁蓄积与皮肤老化
近年研究证实，长期慢性紫外线辐射会增加铁在皮肤中的含量，皮肤中铁含量增加会加剧氧化损伤，并影响下游基因表达，从而进一步加速皮肤光老化。此外，铁还可通过影响细胞凋亡及成纤维细胞衰老来影响皮肤老化。临床研究进一步证实，铁在真皮层内的浓度随着年龄的增长逐渐增加，并呈线性相关。这些都提示铁蓄积和皮肤老化相关。
（赵国阳、陈淑强）
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