钙剂治疗骨质疏松

5.1 钙的需要量

钙剂和维生素D为骨健康的基本补充剂。钙是构成人体重要的无机元素，无法体内合成，必须通过各种方式从外界摄入。人必须从饮食中摄入足够的元素钙，以保证骨骼健康发育并维持骨的正常塑形与重建。人每天必须通过饮食摄入元素钙的正常范围被命名为RDA （recommended daily allowance，每日推荐摄入量）。我国居民钙的摄入量严重不足，这可能与我国的膳食结构以淀粉类食物为主有关。

2002年卫生部组织的中国居民营养状况调查报告显示，中国居民的钙摄入依然不足，膳食中钙每人每天的平均摄入量为389mg，其中城市439mg，农村370mg，仅为所需量的一半。

钙为“阈值”营养素。每日饮食钙中，元素钙的摄入量在1000mg以内时，钙的摄入与吸收呈线性关系，超过范围后钙的吸收渐趋平缓，达到或超过2000mg后，元素钙的有效吸收不再增加。因此，每日必须摄入足够的元素钙。因各年龄阶段的生理状况及骨的发育阶段不同，钙的吸收和排泄状况也有差异，因此，人体对钙的需要量也是不一致的。

①生长发育期：一般认为，婴儿和青春期是骨骼生长发育最快的时期，钙存储量最多。母乳钙完全可以满足4个月以下婴儿的生理需求。决定婴儿期钙平衡的要素是钙和维生素D。生长期儿童对钙的需求要按每千克体重计是成人的2～4倍。对于儿童和青少年，决定钙需要量的主要因素是能否在遗传允许的限度内达到峰值骨量（peak bone mineral，PBM），此期骨量的净增加可达到成人的70%，是决定个人峰值骨量的最关键阶段。目前认为，能防止骨质疏松性骨折发生的重要一点是使峰值骨密度达到最大。骨密度也可作为儿童骨折危险性的预测指标。3～15岁曾有前臂骨折的儿童的骨密度显著低于年龄相仿、未骨折的儿童。美国通过对不同钙摄入水平所做的钙平衡试验，制订了可使钙潴留达到最大的钙摄入量，青春期前的儿童为800mg/d，青春期的白人女孩为1300mg/d。相对于男孩来说，女孩在青春期需要储备更多的钙，为怀孕和哺乳期做准备。

②成人期及绝经后妇女：18岁以后股骨近端等部位的骨量会有所下降，但前臂、脊柱和头部骨量是持续增加的。因此，40岁以前，全身骨量可保持一定程度的增加，达到个人峰值骨量。在妊娠后期和哺乳期骨骼更新加快，钙的存储量受摄入量的影响，每日必须摄入足量的钙元素才能满足所需的钙存储。不论男女，40岁以后骨丢失以每年0.55%～1%的速率进行。妇女绝经后由于雌激素分泌减少，有效利用钙的能力下降，故绝经后3～5年骨丢失量明显增加。随着年龄增加，机体生理功能减退，胃肠道对钙的吸收率下降到青少年的50%左右，再加上尿钙排泄的增加，这些因素都会促使骨量进一步丢失。但此期间钙的吸收率仍高于老年人群。

③老年期：老年期由于日常活动量的减少，低钙摄入的饮食习惯，肠道对钙的吸收与肾脏对钙的重吸收下降等因素，均导致体内钙及维生素D的存储量下降。钙剂防治骨质疏松的有效性主要在于缺钙及维生素D的老年人，主要作用于松质骨，提高BMD。另外，补充维生素D不但可促进肠道钙的吸收，提高血清钙水平，同时还可改善肌肉功能及反应、平衡能力，进而降低跌倒导致非椎体骨质疏松骨折的风险。

钙在一定范围内的摄入与吸收呈线性关系，但当摄入钙量达到阈值时，钙的吸收渐趋平缓，这主要是因为肠钙吸收的主动转运具有饱和性。在我国，钙的摄入量普遍存在不足的现象。因此，早期通过补充钙剂和维生素D来增加钙的吸收，满足防治骨质疏松的基础要求，具有突出的成本-效益比。其中，维生素D可以控制和调节钙的吸收与平衡，还是调节骨代谢的重要体液因子，同时具有骨骼外的重要作用，通常与钙联合应用防治骨质疏松。此外，内分泌激素也会影响小肠对钙的吸收。PTH是调节血钙水平的最重要激素，它有升高血钙和降低血磷含量的作用。PTH对靶器官的作用是通过cAMP系统而实现的。雌激素降低对PHT的反应，间接促进PTH分泌。PTH的分泌还受其他一些因素的影响，如血磷升高可使血钙降低而刺激PTH的分泌。血Mg2+浓度很低时，可使PTH分泌减少。生长激素可促进肠钙的吸收，肾上腺皮质激素、甲状腺素对钙的肠道吸收有显著的抑制作用。胃肠道的生理状态及饮食结构对钙的吸收也会产生一定影响。食物中的钙都是以化合物的形式存在的，必须在胃酸中分解，才能被有效地吸收。若胰腺消化脂肪能力下降，则大量脂肪酸与钙结合成为不溶性钙皂钙而从粪便中排出，尤以含不饱和脂肪酸较多的油脂较明显（这个过程也会引起脂溶性维生素D的丢失），引起钙吸收降低。饮食中的食物成分，如植酸与草酸及过多的碱性磷酸盐等，在肠腔内与钙结合成不溶解的钙盐，会减少钙的吸收。钙磷的比例及任何肠道疾患（主要是小肠）均能影响钙在肠道的吸收。除上述因素外，在不同年龄段，小肠上皮对钙的吸收也会有所不同。婴儿对钙的吸收率超过50%，儿童约为40%，成年人只有20%。一般40岁以后，钙的吸收率逐渐下降，多与肠道吸收能力、肝肾功能降低及维生素D活化水平下降等有关。

5.2 钙剂防治骨质疏松机制

骨质疏松症是以骨量低下、骨显微结构破坏为特征，进而导致骨脆性增加和发生骨折的危险性增高。低骨矿物质含量（BMD）是骨质疏松骨折的重要危险因素。骨矿物质以钙盐为主，钙是骨矿化的底物。由此可见，钙在骨质疏松防治中的基础作用。

成人骨代谢不断进行着骨转换，即旧骨的吸收和新骨的形成。钙和维生素D通过甲状旁腺素（PTH）发挥对骨转换的调节作用。PTH动员骨钙入血，使血钙浓度升高，其作用包括快速效应与延缓效应两个时相。

快速效应：在PTH作用后数分钟即可发生，即将位于骨和骨细胞之间的骨液中的钙转运至血液中，骨细胞和成骨细胞在骨内形成一个膜系统，全部覆盖了骨表面和腔隙的表面，在骨质与细胞外液之间形成一层可通透性屏障。在骨膜与骨质之间含有少量骨液，骨液中含有Ca2+（只有细胞外流入的1/3）。PTH能迅速提高骨细胞膜对Ca2+的通透性，使骨液中的钙进入细胞，进而使骨细胞膜上的钙泵活动增强，将Ca2+转运到细胞外液中。

延缓效应：在PTH作用后2～14h出现，通常在几天甚至几周后达高峰，这一效应是通过刺激破骨细胞活动增强而实现的。PTH既加强已有的破骨细胞的溶骨活动，又促进破骨细胞的生成。破骨细胞向周围骨组织伸出绒毛样突起，释放蛋白水解酶与乳酸，使骨组织溶解，钙与磷大量入血，使血钙浓度长时间升高。PTH的两个效应相互配合，不但能对血钙急切需要做出迅速应答，而且能使血钙长时间维持在一定水平。

PTH对肾的作用：PTH促进远球小管对钙的重吸收，使尿钙减少，血钙升高，同时还抑制近球小管对磷的重吸收，增加尿磷酸盐的排出，使血磷降低。

此外，PTH对肾的另一重要作用是激活α-羟化酶，使25-羟维生素D3（25-OH-D3）转变为有活性的1，25-二羟维生素D3（1，25-（OH）2-D3）。PTH结合PTH受体，引起细胞内信号传导，需要活性维生素D的协同作用。因此，维生素D缺乏以及由此导致的肠钙吸收减少，刺激PTH的合成和释放。血浆钙浓度变化是调节PTH分泌的主要方式。血钙浓度轻微降低即可直接刺激甲状旁腺细胞迅速释放PTH，以动员骨钙入血，同时增强肾脏对钙的重吸收，这样可使降低的血钙浓度迅速回升。相反，当血钙浓度升高时，则PTH分泌减少。长时间的高血钙可使甲状旁腺发生萎缩，而长时间的低血钙则可使甲状旁腺增生。

降钙素的分泌主要受血钙浓度的调节。当血钙浓度升高时，降钙素的分泌亦随之增加。降钙素与PTH对血钙的作用相反，共同调节血钙浓度的相对稳定。

钙对骨转换细胞的直接调节作用：研究表明，钙离子可降低破骨细胞（OC）活性，降低骨的吸收进程。当细胞外钙离子浓度升高时，破骨细胞膜上的钙感受器（Calcium Sensor）和浆膜上的Ryanodin受体（Ry R）会发挥作用，结果使破骨细胞收缩，细胞突分散，肌动蛋白重排，从而抑制破骨细胞功能并加快其凋亡速度。当人体血清钙浓度升至生理浓度上限或略高值时，破骨能力下降。另一方面，钙离子能增加成骨细胞（OB）功能。人或鼠的OB细胞膜上已证实有钙感受器或钙受体，细胞液中钙离子度可促进OB分化，正常人成骨细胞和MG-63细胞株的细胞外液中钙离子浓度5mmol/L时，其增殖能力为1mmol/L时的2～3倍。

（张振东）