铁蓄积与破骨细胞

在骨质疏松症发生发展过程中，骨吸收异常是一个重要原因。骨吸收涉及破骨细胞分化能力增强及活性增加。临床中，Ⅰ型骨质疏松症（绝经后）的主要发病机制是骨吸收活性异常增强，骨代谢形成骨量下降的高转换状态。因此，要全面认识铁代谢与骨质疏松症的关系，还应继续研究铁代谢对破骨细胞影响的机制。

3.1 铁蓄积与骨质疏松症的相关研究

“铁蓄积与骨质疏松症的相互关系”在现象层面（临床、实验）有许多“相关性”报告，主要的解释观点是：

①铁是机体细胞必需元素之一。通常情况下，铁蛋白＞1000μg/L被认为病理性铁过载，需临床干预；铁蛋白超过正常值但小于1000μg/L常被认为“铁蓄积”或“铁过多”。

②铁稳态异常会导致机体各类系统代谢水平紊乱。铁蓄积能催化氧自由基形成，使细胞膜发生脂质过氧化反应，造成细胞组织损害。

③铁蓄积在绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）中多见，绝经后女性与“铁蓄积”关系非常密切。

这些年在“现象层面”对铁代谢与骨质疏松症的关系有了比较丰富的认识，但在“机制层面”还存在许多空白或“不详”问题。骨质疏松症的发生、发展机制非常复杂，不过主要影响的“靶点”还是“成骨细胞”或“破骨细胞”。目前，铁代谢对成骨细胞的影响机制有了一些新的认识：铁离子可参与Fenton反应，产生大量活性氧（ROS），而ROS又可拮抗“前成骨细胞”的Wnt信号通路，发生成骨细胞抑制效应；铁离子还可通过与T细胞因子结合的“连环蛋白”协同转移到FoxO过程中，产生成骨细胞抑制作用。然而，铁代谢对破骨细胞影响机制仍然存在研究空白。

3.2 铁蓄积促进OCs分化

3.2.1 铁蓄积影响骨量

铁蓄积促进骨质疏松发生的报道有很多。美国Weinberg报道，铁可能是骨质疏松发生的高危因素。Huang等进行雌激素相关研究时提出了经典的雌激素与铁蛋白负相关交汇图，其发现绝经妇女多伴铁蓄积，随着雌激素水平下降，铁蛋白水平升高。2012年，首尔科学家报道，正常人骨量丢失与铁蓄积存在相关性，从临床上提出铁蓄积可能是发生骨质疏松症的一个独立因素。同年，Nature Reviews Endocrinology点评：该研究提出了骨质疏松防治新理念。Jia等发现：在铁蓄积环境下，破骨细胞的活性明显升高。2013年，Bone提出：骨质疏松症性别差异可能与铁代谢异常相关；2014年，Haematologica提出：铁蓄积可能通过“TRPV1通道”促进骨质疏松发生；同年，Chen等利用磁共振T2研究去势大鼠肝铁含量与骨密度的关系，认为磁共振T2的“肝铁含量”能更早预测骨量下降。因此，绝经后妇女的高铁状态可能通过促进破骨细胞分化，从而加重雌激素缺乏所致的骨量下降。

3.2.2 铁蓄积影响OCs的可能机制

OCs对骨组织的破坏作用主要来自两大方面：分化能力增强、噬骨活性增强。那么，铁蓄积与破骨细胞的功能是否相关？

有研究提示：铁蓄积对破骨细胞的功能存在促进作用，同时，破骨细胞分化指标增加与氧化应激指标上调相关；但是，铁蓄积是否直接影响破骨细胞活性？铁蓄积通过什么原因导致破骨细胞分化能力上调？铁蓄积与破骨细胞之间哪些路径改变能够防治破骨功能异常？对此类机制层面的研究结果，目前中外文文献检索提示尚无全面的研究报道。

在破骨细胞的分化过程中，主要存在三条信号通路：①NF-κB信号通路；②MAPK信号通路；③Calcineurin/NFATc1信号通路。铁蓄积对破骨细胞的影响主要是铁离子通过胞膜表面离子通道入胞，而在细胞膜内外，铁离子可以通过Fenton反应产生胞内第二信使ROS，发出相关通路激活信号（Signals），影响破骨细胞功能变化。这些信号通路相关蛋白的“铁蓄积变化依赖性反应”就可提示破骨细胞分化功能变化的分子机制（图11-2）。

图11-2 铁蓄积影响破骨细胞分化的可能机制图

注：“实线”表示已证实；“虚线”表示有文献报道。

破骨细胞噬骨活性是细胞对骨组织直接作用过程，破骨细胞附着于骨骼表面，形成环状封锁带（与外界相对隔绝），形成密闭的骨吸收微环境；铁离子通过胞膜相关通道进入微环境，促使ATP6V1a1及TCIRG1表达水平升高，这两个蛋白能激活OCs上的质子泵。微环境中，破骨细胞褶皱缘上质子泵（空泡型氢离子三磷酸腺苷酸酶，Vacuolar H+-ATPase）转运H+，促进微环境酸性化，逐步溶解骨矿物，组织蛋白酶K降解有机成分，自此骨吸收过程完成。

（王啸）