铁蓄积与间充质干细胞

最新的研究认为：铁蓄积与骨质疏松性骨折相关，原因之一是铁蓄积可抑制“骨形成下游”的成骨细胞。那么，铁蓄积对“骨形成上游”的骨髓间充质干细胞（BMSCs）影响如何？

4.1 间充质干细胞

骨髓间充质干细胞（BMSCs）是一种非终末分化、具有多向分化潜能的成体干细胞。成体骨髓中BMSCs的含量为0.0001%～0.01%，相对于其他原代细胞（低增殖能力及易分化性），BMSCs具有高度增殖和自我更新能力，一定条件下能不断进行有丝分裂；成年期BM-SCs维持相对静息状态，当机体需要时便可快速扩增；这类自我更新可以维持体内细胞群体的正常功能存在。

近年来，有研究提出：骨质疏松症引起的“骨量减少”与骨髓中脂肪组织增多相伴行，这种现象可能与成骨细胞和脂肪细胞的前体细胞（BMSCs）向两者分化关系发生改变相关。也有研究提出：骨质疏松症的骨髓间充质干细胞成骨分化能力下降与凋亡、自噬和应力有关。2013年，Cell Death and Disease报道了一项研究：糖皮质激素（地塞米松）处理的BMSCs向脂肪细胞分化能力提高，向成骨细胞分化能力降低。因此，研究认为BMSCs可能会成为治疗“激素介导骨质疏松症”的临床药物新靶点。

所以，骨质疏松症与“骨形成上游”的“骨髓间充质干细胞”之间相互影响、相互关联，越来越受到研究者的重视。

4.2 铁蓄积抑制间充质干细胞向成骨分化

骨形成涉及“上游”的骨髓间充质干细胞和“下游”的成骨细胞，那么，铁蓄积与成骨细胞功能相关，与骨髓间充质干细胞功能是否相关呢？这对全面了解铁蓄积与骨质疏松症的关系非常有益，同时对未来开展“降低铁蓄积”方法防治骨质疏松症的临床应用也有重要实验意义。骨形成发生异常是骨质疏松症发生的主要原因之一。铁蓄积对成骨细胞功能抑制、对破骨细胞功能促进的作用及其作用机制已有许多实验报道；同时，在这个靶点上采用“降铁方法”改善骨量丢失的实验也有许多结果。

关于骨髓间充质干细胞的研究在血液系统比较丰富，但研究靶点多是血液系统疾病。梳理文献：铁蓄积可通过增加自由基来促进干细胞“凋亡”或者“分化功能异常”。2013年，Lu等将BMSCs用枸橼酸铁铵（FAC）处理，形成铁蓄积环境；另两组BMSCs经过FAC处理后分别运用铁螯合剂DFO和抗氧化剂NAC干预；用流式细胞仪检测各组凋亡细胞的百分比；结果：FAC组BMSCs凋亡率显著增加，DFO组、NAC组BMSCs凋亡率显著降低；研究结论：铁蓄积可能通过氧化应激来促进BMSCs发生凋亡。本团队研究结果如图11-3所示。

图11-3 铁影响间充质干细胞向成骨细胞分化的可能机制

4.3 铁蓄积对BMSCs影响的可能途径

目前认为，铁蓄积能增加体内氧化应激水平，通过Fenton反应产生大量胞内第二信使活性氧（ROS）。ROS影响成骨相关的细胞通路有：NF-κB通路、JAK2-STAT3通路、MAPK通路等。其中的“MAPK通路”，有研究认为是BMSCs向成骨细胞转化的重要“关系点”。“骨髓间充质干细胞与骨代谢相关”已有许多研究明确，“铁蓄积与骨质疏松、骨量下降相关”也有许多研究报告，骨髓间充质干细胞向成骨细胞、成脂细胞分化是BMSCs研究领域的突出发现和研究热点，BMSCs向成骨细胞方向高度分化必然抑制向成脂细胞的分化，因此，系统研究铁对成骨、成脂改变是对铁蓄积与“骨髓间充质干细胞与骨形成关系”影响的补充证明。铁在体内产生ROS已被证实，而ROS作为胞内第二信使影响下游MAPK通路。也有学者提出，BMSCs的分化受MAPK通路调控（目前缺少系统研究结果，缺少机制研究结果，缺少多机构实验结果）。那么，“铁蓄积”与“MAPK通路”有关，“MAPK通路”又与BMSCs成骨转化功能相关，所以，“MAPK通路”可能是“铁蓄积对BMSCs影响”的一个有价值的干预途径。所以，我们有理由相信：铁蓄积在骨质疏松形成中对骨髓间充质干细胞成骨分化能力可能存在不利影响（图11-3）；“降铁方法”在骨质疏松模型中对骨形成“下游”的成骨细胞功能恢复有益，对“上游”的骨髓间充质干细胞分化能力恢复也有益。研究铁蓄积对骨髓间充质干细胞的影响，可以更加完整、全面了解铁蓄积与骨形成关系（“上游”关系、“下游”关系），同时对防治“铁蓄积骨质疏松症”的方法有潜在应用价值。

（王啸）