骨质疏松与骨内血管的关系是近些年的研究热点，骨内存在一种特殊血管亚型，与骨形成相偶联，二者间偶联的机制可由Notch信号来解释。老年后骨形成与血管形成均下降，但可为专用药物所逆转。既然骨质疏松与血管形成存在密切偶联，而铁蓄积能影响骨代谢，那么，铁蓄积能否通过干扰骨内血管从而影响骨代谢呢？通过增加骨内血管的数量能否改善骨量下降？
6.1 骨内血管与骨形成的偶联关系
2014年，德国学者Ralf等通过对小鼠骨组织进行免疫荧光染色，发现在鼠类骨骼系统中存在一种新的毛细血管亚型，这种特殊的亚型血管表现为两种内皮细胞表面抗体共定位（CD31和Endomucin）。这种特殊的亚型血管之所以重要，是因为其周围伴随大量Osterix阳性染色的骨祖细胞，进一步分化为成骨细胞，参与骨形成。二者的偶联关系主要存在于骨骺端及骨内膜区，而在骨干部位几乎不存在，这种现象可能与干骺端、骨膜下骨代谢活跃有关（图11-4）。所以，研究骨内特殊的血管与骨形成之间的偶联具有潜在的临床意义。Ralf团队进一步证明Notch信号通路参与了二者的偶联机制，在内皮细胞上特异性敲除Notch信号通路的相关基因，不仅骨量下降，形态变短，骨小梁稀疏，而且骨内特殊亚型血管也减少，应用外源性Noggin（骨形态蛋白拮抗剂）可部分恢复骨量。同年，Xie等报道，破骨细胞前体细胞分泌的血小板源性生长因子（PDGF-BB）能诱导血管新生及骨形成，利用外源性PDGF-BB增加了骨内这种特殊的亚型血管并刺激了骨形成。为了强调上述发现，Ralf等在Nature Medicine上发表评述：破骨细胞前体细胞可促进骨血管新生与骨形成（图11-4）。
图11-4 骨祖细胞与H型血管的偶联小鼠胫骨干骺端、骨膜下（箭头）及骨干部位H型血管的分布
（摘自：Ralf H.Adams，et al.Nature，2014，507：376-380.）
6.2 铁蓄积与血管形成
铁蓄积对骨的影响除了对破骨细胞、成骨细胞方面的作用以外，是否还存在其他方面的作用从而影响骨代谢呢？笔者查阅文献，做一总结。
Huang等通过体外细胞培养证实铁缺乏能稳定Hif-1信号通路，显著促进VEGF的分泌，增强血管形成；而铁蓄积则增加了氧化应激的水平并激活MAPK信号通路，抑制血管新生。Mohammad等发表综述评价多种元素（N、Fe、Se、P、Au和Ca）对血管形成的影响，体外实验表明，铁蓄积干扰了Hif-1的稳定性，下调Hif相关信号通路基因的表达，导致VEGF水平下降，抑制血管形成。Aaron等通过对动物下颌骨延长实验，证实应用去铁胺（DFO）能显著促进血管形成，加速骨再生。既然骨形成与骨内血管形成存在密切偶联。那么，铁蓄积能否通过影响骨内血管状态从而干扰骨形成呢？如果命题成立，这或许是铁蓄积干扰骨形成领域新的热点。
骨形成与血管形成的偶联是近年比较热门的话题，本文从二者的偶联现象、机制及相关干预等方面进行了系统总结，为临床相关问题的解决提出了新的思路。另外，笔者对铁蓄积影响血管的可能机制也进行了初步阐述，希望能引入铁蓄积对骨内血管方面的研究。那么，铁蓄积能否影响骨内特殊亚型血管从而调控骨代谢呢？通过降铁干预能否改善血管、缓解骨量下降呢？这都需要进一步实验验证。
（王亮、余道江）
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