铁蓄积主要有原发性铁蓄积和继发性铁蓄积两种。原发性铁蓄积即遗传性血色病，如前所述，是由于铁代谢相关基因异常所致；继发性铁蓄积多与铁失利用或反复输注红细胞有关，包括多种疾患（表14-1）。
表14-1 继发性铁蓄积相关疾病
2.1 β-地中海贫血与骨质疏松
地中海贫血是一种遗传性血红蛋白病，是由于调控珠蛋白合成的基因缺失或突变，导致构成血红蛋白的α链和β链珠蛋白的合成比例失衡，红细胞寿命缩短的一种溶血性贫血。本组疾病的临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫血。根据贫血程度分为重型、中间型、轻型和静止型四个等级，其中中、重型地中海贫血患者终身需依赖输血和祛铁治疗才能有较好的生活质量。β-地中海贫血与骨质疏松的关系近年来有比较深入、全面的研究。
据统计，有约50%的地中海贫血患者有不同程度的骨量减少或骨质疏松，有约36%的患者因此发生脆性骨折。其病理变化主要是由于受贫血和缺氧刺激，红细胞生成素分泌增加，促进骨髓造血组织再生，过度增殖的骨髓可挤压骨小梁而使其纤细、消失，同时导致髓腔扩张，骨皮质变薄。地中海贫血患者并发骨质疏松的原因包括以下几个方面：
2.1.1 基因因素
1998年，Wonke等研究了地中海贫血患者Ia型胶原（COLIA1）SP1位点的多态性，发现约30%的重症地中海贫血患者是SP1杂合子，约4%是纯合子。作者认为，与没有SP1突变相比，SP1突变的地中海贫血男性患者可能会发生更为严重的骨质疏松和脊柱及髋部的脆性骨折。其他与地中海贫血患者骨质疏松相关的基因因素还有维生素受体（VDR）Bsml BB的多态性、VDR基因的功能突变、转化生长因子β（TGF-β）713-8del C序列的变异以及降钙素受体基因、雌激素受体基因和白细胞介素-6（IL-6）基因位点限制性片段长度多态性的存在，但这些因素还在进一步研究中。
2.1.2 内分泌因素
性激素水平下降是公认的引发骨质疏松的重要因素，雌激素和孕酮可抑制破骨细胞促进骨形成，而睾酮可直接促进成骨细胞的增殖和分化，在地中海贫血患者中可发现性激素水平明显降低和由此引发的青春期延迟。此外，地中海贫血患者还常存在甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、糖尿病等内分泌系统疾患。垂体、睾丸、卵巢等器官铁沉积可能是地中海贫血患者内分泌系统功能障碍的重要因素。
2.1.3 胰岛素样生长因子
胰岛素样生长因子（IGF）对骨代谢有重要影响，IGF水平下降可降低成骨细胞的分化和骨形成。临床研究发现，血清IGF-1的浓度与脊柱骨密度呈明显正相关。有研究证实，地中海贫血患者IGF-1和相关结合蛋白（IGF-BP-Ⅲ）水平与正常人相比明显降低，由此可能导致骨形成减少、骨吸收增加，最终导致骨质疏松。
2.1.4 铁蓄积和去铁胺的使用
如前面章节所述，骨骼中铁蓄积可抑制成骨细胞的骨形成，增强破骨细胞的骨吸收，导致骨质疏松。去铁胺是有效的铁螯合剂，可降低体内铁蓄积，并且适当剂量的去铁胺可改善骨质疏松。但是地中海贫血患者由于严重的铁负荷往往需要接受大剂量的去铁胺治疗，而大剂量的去铁胺对骨代谢有明显的抑制作用，具体表现在可抑制DNA的合成，抑制成骨细胞、纤维母细胞的增殖以及抑制成骨细胞前体的分化和胶原形成。
2.1.5 骨髓扩张
骨髓扩张是地中海贫血患者典型的表现，是发生骨骼损害的主要原因，与贫血刺激有关。地中海贫血患者血清转铁蛋白受体水平降低，对骨髓活性的刺激减弱，但是尚未发现血清可溶性转铁蛋白受体与骨质疏松的严重程度存在相关性。
2.1.6 维生素缺乏
维生素D缺乏是地中海贫血患者发生骨质疏松的重要机制。多项研究证实，地中海贫血患者存在活性维生素D水平下降。此外，也有研究证实，地中海贫血的铁蓄积患者存在维生素C缺乏，可进一步引起脆性骨折的危险性增加。
2.1.7 破骨细胞骨吸收增强
近十年来多项研究证实，地中海贫血病人存在明显的破骨细胞活性增加。地中海贫血伴发骨质疏松病人体内存在血清骨吸收标志物（如NTX和TRAP-5b）明显增加并且与腰椎骨密度呈正相关。破骨细胞活性增加可能的分子机制与以下因素有关：①RANKL/RANK系统失衡。在地中海贫血患者中，铁沉积和内分泌异常因素使成骨细胞骨保护素（OPG）分泌减少，RANKL分泌增加，RANKL/RANK系统失衡。②炎性因子增加。地中海贫血患者血清中炎性因子IL-1α、IL-6和TNF-α水平增高，并且与骨密度呈负相关。这些炎性因子可诱导环氧化酶2（COX2）和前列腺素E2（PGE2）的分泌，导致RANKL水平增加、OPG水平下降，此外这些炎性因子还可激发NF-κB和JNK通路，最终导致破骨细胞活性增强。
2.2 非洲铁沉着症与骨质疏松
非洲铁沉着症主要发生在撒哈拉以南的非洲地区，这一疾病与当地居民饮服传统含铁量较高的发酵饮料有关。1999年，Gangaidzo等报道，在135名津巴布韦意外死亡者的尸检中发现肝脏铁含量显著增高。2005年，Schnitzler等对50例非洲股骨颈骨折患者研究后报道，44例患者存在铁蓄积，其中18例为重度铁蓄积；重度铁蓄积使骨矿化延迟时间明显延长；与白种人股骨颈骨折患者相比，非洲患者的骨质疏松更加严重，股骨颈骨折提前了12年发生。
2.3 镰状细胞贫血与骨质疏松
镰状细胞贫血是指由于红细胞形状发生突变阻碍了血液流动，导致红细胞存活期缩短而引发的贫血。在镰状细胞贫血患者中，骨质疏松或骨量减少亦较为常见。2004年，Shah等在美国血液病学会（ASH）年会上报道，17例成人镰状细胞贫血患者中，8例发生了骨量减少或骨质疏松，其肝脏内的铁含量与骨矿物质密度显著相关，而性激素水平无明显异常。2007年，Sarrai等对106例镰状细胞贫血患者进行临床回顾性研究后报道，79.6%的患者骨矿物质密度降低，并进一步指出，骨矿物质密度降低患者的血清铁蛋白水平是正常骨密度患者的3倍，重度骨密度降低患者的血清铁蛋白水平甚至增加到4倍。
2.4 输血相关的铁蓄积与骨质疏松
输血相关的铁蓄积是临床上继发性铁蓄积最为常见的原因，地中海贫血、再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征患者常需要输血支持，长期反复的输血会导致患者生存时间缩短等严重的后果。人体铁吸收受到严格的调控，而铁的排泄途径缺乏，因此长期输血依赖很容易造成铁蓄积。一个单位红细胞含有200～250mg铁，因此在输注10～20个单位红细胞后，大部分患者就会发生铁蓄积。铁沉积在实质组织和网状组织内皮内引起进行性多器官损害。内分泌系统的损害和铁蓄积对骨组织的直接作用导致骨量减少和骨质疏松。近年来与输血相关的铁蓄积和骨质疏松的关系有相关报道。
（程千）
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