疼痛发生的生理学基础

一、痛觉及其传导

（一）痛觉的定义

疼痛是一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快的主观感觉和情绪体验（国际疼痛研究会，1994）。伤害性感受（nociception）和痛觉（pain）不同，前者指组织损伤的伤害性信息在中枢神经系统的传导与反应，而痛觉是指厌恶和不愿忍受的感觉，发生在脑的部位尤其是大脑皮质。痛觉常常只用来表述人的感觉，而对于动物，我们只能通过它的行为反应，来判断这种伤害性感受的存在。尽管“痛觉”和“伤害性感受”是两个不同的概念，但有时也不作严格区别。

疼痛常常还伴有自主神经活动、运动反射、心理和情绪反应。痛觉可为机体提供躯体受到威胁的警报信号，对机体具有保护功能。但持续的慢性疼痛又严重干扰人们的正常生活，是临床治疗的一大难题。

（二）痛觉感受器及其适宜刺激

痛觉的感受器是游离的神经末梢，其广泛分布于皮肤表层、骨膜、动脉壁、关节表面、大脑镰和小脑幕等组织。因此，这些部位感受伤害性刺激比较敏感。其他深部组织的痛觉感受器分布较稀疏，如肌肉和内脏器官等部位，只有在这些组织发生较广泛的损伤后，才能够总和起来引起疼痛。

1．伤害性刺激引起伤害性感受器兴奋　任何形式的刺激只要达到一定强度成为伤害性刺激，都能使痛觉感受器兴奋或激活，从而引起痛觉。因此，痛觉感受器也称为伤害性感受器（nociceptor）。伤害性感受器是没有特化的游离神经末梢，它广泛分布于皮肤、肌肉、关节和内脏器官等。根据传导伤害性信息的外周初级传入纤维，伤害性感受器可以分为两类：

（1）细的有髓鞘Aδ传入纤维传导刺痛。

（2）无髓鞘C传入纤维传导灼痛。

还可根据对伤害性刺激反应的性质，将两类感受器进一步细分为不同的亚型，对高阈值机械刺激产生反应的“Aδ伤害性机械感受器”（又称为“高阈值机械感受器”）和对伤害性机械和热刺激均产生反应的“Aδ伤害性多觉感受器”。动物的大多数C伤害性感受器属于多觉性的，叫做“C多觉伤害性感受器”，也有只对强机械刺激起反应的“C伤害性机械感受器”，而在人类皮肤中只有“C伤害性机械感受器”。C传入的皮肤感受野比Aδ的小，仅由单个敏感点组成。这些感受器的共同特点是，重复性刺激使感受器敏感性增加，并引起C伤害性感受器产生持久的发放。

引起痛觉的伤害性刺激可以分为三类：①机械刺激，如切割、压迫等；②温度刺激，皮肤温度达到45℃左右可以引起痛觉，如果持续高于45℃，则引起组织损伤；③化学刺激，可以直接激发疼痛的化学性因素包括组织损伤后由损伤细胞溢出的K＋、H＋、组胺、5－HT、ACh和蛋白酶等以及损伤区细胞合成的缓激肽。其中，缓激肽、K＋、蛋白酶可能作用更显著。此外，损伤区细胞合成的前列腺素E，以及伤害性感受器释放的P物质等虽不能直接兴奋痛觉感受器，但可以增强它们的敏感性。一般来说，机械刺激和温度刺激可引起快痛，组织损伤后形成的化学性刺激可引起慢痛。需要指出的是，痛觉感受器适应程度很小，有时完全不发生适应现象，甚至有时还有痛敏现象出现。这一特点与一般感受器不同，有利于提醒机体伤害性刺激的持续存在。

2．激活伤害性感受器的致痛物质　伤害性刺激能使受损伤组织释放致痛化学物质，致痛物质可以通过直接或间接的作用激活受损组织的不同受体，产生传入冲动。致痛化学物质的主要来源有以下几种。

（1）直接由损伤细胞中溢出的K＋、H＋、组胺、5－HT、ACh和ATP等。

（2）在局部由损伤细胞的酶促合成的物质，或是由损伤部位释放的酶降解血浆蛋白形成的缓激肽（bradykinin，BK）及白细胞游走带入到损伤区的物质在损伤区又进一步合成的前列腺素（prostaglandin，PG）和白三烯（leukotriene）等。

（3）伤害性感受器被伤害性刺激激活后，由感觉神经末梢释放的速激肽类。这些不同来源的致痛物质都可激活伤害性感受器（图1－1）。

图1－1　损伤与炎症时外周释放的致痛物质

（引自：朱文玉，于英心．医学生理学．北京：北京大学医学出版社，2004）

（三）背根神经节

背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）神经元是假单极神经元，神经元的外周端就是分布于皮肤的外周感觉神经末梢，中枢端终止于脊髓背角。初级感觉神经末梢中主要含有P物质（SP）和谷氨酸（glutamate，Glu），SP和Glu是参与外周伤害性初级传入信息向脊髓背角神经元传递的神经递质。

DRG神经元根据直径大小分为三类：大直径神经元（直径≥40μm）、中直径神经元（30μm＜直径＜40μm）和小直径神经元（直径≤30μm）。Aα、Aβ粗的有髓鞘纤维经大直径神经元传导触、压觉，Aδ、C细的和无髓鞘纤维经中、小直径神经元传导痛觉。

二、躯体痛觉的初级整合——脊髓背角

（一）伤害性感受器传入末梢与背角浅层细胞有突触联系

Rexed把脊髓分为10层（图1－2）。其中Ⅰ～Ⅶ层和Ⅹ层与感觉传入有关。在Ⅰ～Ⅶ层（特别是Ⅱ层）中，有轴－轴、轴－树和树－轴型的突触。这些结构在伤害性信息调制中起重要作用。

含SP的初级传入C纤维主要终止在脊髓背角Ⅰ层和Ⅱ层，SP受体广泛分布于脊髓Ⅰ和Ⅹ层；当伤害性刺激兴奋外周感觉神经C纤维时，可诱发脊髓背角Ⅱ层SP的释放，继而激活背角痛敏神经元的伤害性反应。

伤害性刺激和SP都可明显增加兴奋性氨基酸（谷氨酸和天冬氨酸）在脊髓的释放。谷氨酸NMDA和非NMDA受体在脊髓痛觉信息传递中均发挥重要作用。

图1－2　脊髓背角的分层及外周神经末梢在脊髓背角的终止

（引自：朱文玉，于英心．医学生理学．北京：北京大学医学出版社，2004）

（二）脊髓背角伤害性感受神经元的类型

根据脊髓背角神经元对反应的性质分为特异性伤害性感受神经元和非特异性伤害性感受神经元两类。

特异伤害性感受神经元主要分布在背角Ⅰ层，少量在V层，它们分别被来自皮肤和内脏传入的Aδ和C纤维激活。根据对刺激的反应特点，可把神经元分为仅对伤害性机械刺激产生反应类和对伤害性机械和热刺激均产生反应类。这两类神经元的一个特点是没有或很少有自发放电，外周感受野较小；另一个特点是经过重复刺激神经或伤害性热照射皮肤后，其反应阈值明显降低，出现敏感化。它在痛觉的空间定位和分辨感觉的性质中起主导作用。

非特异伤害性感受神经元广泛分布在背角Ⅳ～Ⅵ层，在第V层最为集中，在Ⅰ、Ⅱ、Ⅹ、Ⅶ和Ⅷ层也有零星分布。这类神经元具有如下特点：可被多种刺激激活，其反应形式依赖于刺激强度。神经元的外周感受野变异大，而且感受野常呈同心圆式，其中心区同时介导非伤害性和伤害性刺激，而外围区仅介导伤害性刺激。环绕外围区的最外一层是抑制区，刺激该区引起神经元反应抑制。刺激外周传入神经可以由A类纤维兴奋引起的短潜伏期短时程的早反应，以及随后由C纤维兴奋引起的长潜伏期长时程的迟反应。重复刺激C纤维可以引起“wind－up（紧发条）”现象，表明该神经元的发放有时间总和作用。这类神经元还具有会聚现象的特征，由皮肤和内脏传入在这类神经元的会聚可能就是产生牵涉性痛的原因。非特异伤害性感受神经元在痛强度分辨中起重要的作用。

（三）伤害性信息传递的脊髓节段性调节

伤害性传入主要终止在有丰富神经递质、神经肽和其受体的脊髓背角胶质区（SG，即Ⅱ层），在此关键部位调制痛觉信息最经济、最有效。如刺激有髓鞘初级传入纤维可以减弱脊髓背角痛敏神经元的反应。

闸门控制学说（图1－3）的核心就是脊髓节段性调制，其间SG神经元起着关键的闸门作用。节段性调制的神经网络由初级传入的A和C纤维、背角投射神经元（T细胞）和胶质区抑制性中间神经元（SG细胞）组成，A和C传入均可激活T细胞活动，但对SG细胞的作用相反，A传入兴奋SG细胞，C传入抑制SG细胞的活动。结果是组织损伤引起C纤维的紧张性活动使闸门打开。诸如轻揉皮肤等刺激兴奋A纤维传入，导致SG细胞发生兴奋而关闭闸门，因而会抑制T细胞的活动，结果达到减少或阻碍伤害性信息向中枢传递，使疼痛缓解。此外，“闸门”也受脑干下行冲动的调制。进一步研究发现，A传入激活SG细胞，可通过突触前抑制、前馈抑制和直接对投射细胞的突触后抑制产生节段性调制。模式中，更强调脑对脊髓的下行控制。

图1－3　闸门控制学说

（引自：朱文玉，于英心．医学生理学，北京大学医学出版社，2004）

（四）伤害性感受的上行传导径路

位于背角的投射神经元接受的外周伤害性传入冲动，经下述上行通路将信息传达到脑的高级中枢（图1－4）。

图1－4　痛觉传导通路

（引自：朱文玉，于英心．医学生理学．北京：北京大学医学出版社，2004）

脊髓丘脑束（STT）：是由背角特异和非特异伤害性感受神经元的轴突组成，经对侧腹外侧束投射到丘脑腹后外侧核（VPL）、丘脑腹后复合体（PO）、内髓板核群（如CL、pf）和中线下核（submedian）。

脊髓网状束（SRT）：由V、Ⅷ、Ⅹ和少量Ⅰ层的神经元轴突组成，投射到延髓和脑桥网状结构。外周皮肤、肌肉、关节、骨膜和内脏广泛的传入会聚于脊网束神经元。当伤害性刺激引起动物逃避反应时，SRT神经元会出现伤害性反应，说明SRT与痛觉传递有关。

脊髓中脑束（SMT）：神经元的分布因动物种系而异。SMT投射广泛，它也是由非伤害性、非特异性伤害和特异性伤害三类神经元的轴突组成。

脊颈束（SCT）：是指背角－外侧颈－丘脑（VPL和PO）的传导束。SCT是重要的痛觉上行传导通路，故双侧切断猫的SCT，痛觉严重丧失。SCT神经元主要源于Ⅳ层，在皮肤感觉快速传导中起主要作用。

背柱突触后纤维束（PSDC）：指在背柱内的突触后纤维，它投射到延髓的薄束核、楔束核，换神经元后再投射到丘脑。PSDC的胞体主要集中在Ⅲ和Ⅵ层。在鼠和猴的脊髓还有大量的背角神经元可以直接投射到对侧下丘脑，即所谓的脊髓下丘脑束（spinohypo－thalamic tract，SHT），它参与介导由伤害性刺激引起的自主神经内分泌和情绪反应。

三、痛觉的调制

（一）丘脑是重要的痛整合中枢

脊髓的伤害性传入冲动到达大脑皮质前的最重要痛觉整合中枢是丘脑。经丘脑外侧核群神经元将外周刺激的部位、范围、强度和时间等属性进行编码后，再传递到大脑皮质，它具有躯体定位投射关系与痛觉分辨功能。而丘脑髓板内核群神经元对外周刺激则缺乏明确的躯体投射关系，其轴突广泛投射到大脑皮质，包括投射到与情感有关的额皮质。同时，它也接受与边缘系统、下丘脑有密切联系的网状结构的传入，主要行使痛觉情绪反应功能。知觉是大脑皮质独有的功能。接受痛觉传入的丘脑各核团分别投射到不同的皮质区域，由此判断大脑皮质应该参与了痛觉的产生过程。

（二）脑高级中枢对脊髓背角伤害性信息传递的下行调制

20世纪60年代邹冈、张昌绍将微量的吗啡注射到家兔第Ⅲ脑室周围灰质和中脑导水管周围灰质区（PAG）产生镇痛效应，国外也报道以弱电流刺激PAG可对清醒大鼠进行腹部手术探查而无疼痛表现，从此掀起了寻找脑内“镇痛结构”的热潮。

在中枢神经系统内有一个以脑干中线结构为中心所组成的调制痛觉神经网络系统。对其中研究较多、了解较清楚的是脑干对脊髓背角神经元的下行抑制系统。它主要由中脑PAG、部分脑桥背外侧网状结构（蓝斑核群，LC）和延髓头端腹内侧核群（RVM，含中缝大核及邻近的网状结构）的神经元组成，它们的轴突经脊髓背外侧束下行，对脊髓背角痛觉信息传递产生抑制性调制，在脑干水平抑制三叉神经脊束核痛神经元的活动（图1－5）。

图1－5　痛觉的下行调制通路

（引自：朱文玉，于英心．医学生理学．北京：北京大学医学出版社，2004）

PAG接受来自额叶皮质、岛叶、杏仁、下丘脑、楔状核、脑桥网状核和蓝斑核的传入，也接受直接来自脊髓的伤害性神经元传入。由于它拥有广泛的传入性联系，因此大多数高级中枢被激活而产生的镇痛效应可能都通过PAG介导。PAG由两条通路对背角神元产生下行调制，一条是经PAG－RVM（延髓头端腹内侧区）－背角，另一条是经PAG－LRN（外侧网状核）－背角。PAG的腹外侧区是“纯粹”的镇痛区，而其背部区除有镇痛作用外，还可在情绪和逃避反应中发挥作用。

在下行调制系统的主要结构中含有多种经典神经递质和神经肽。在PAG中有5－HT、SP、血管活性肠肽、脑啡肽（ENK）、强啡肽和GABA等。在RVM中有脑啡肽、SP、生长抑素、促甲状腺素释放激素（TRH）等。LC中有去甲肾上腺素、神经肽Y（NPY）、甘丙肽（galanin）等。许多情况下还存在递质共存现象，如5－HT和ENK以及5－HT、SP和TRH共存于同一神经元。

除了下行抑制系统外，下行易化系统已引起人们的关注，那就是激活脑干的一些核团如网状巨细胞核（NGC）可使背角神经元兴奋性增强。

（三）阿片肽能神经元在脊髓节段性痛调制中起重要作用

阿片止痛有很长的历史，但直到1973年才证明吗啡是通过与神经细胞的特异膜受体结合而发挥生理作用。接着于1975年发现了脑内的内源性阿片肽。从此开始了阿片肽作为痛觉信息加工的神经递质研究的新纪元。μ型阿片受体存在于C传入纤维的突触前末梢和背角神经元的突触后膜。如将μ型受体激动药微电泳注入到C纤维终止的胶质区，阿片肽通过突触后膜受体可有选择性地抑制背角神经元的伤害性反应。至于阿片肽参与痛觉调制的突触前抑制，可能是通过非突触方式经“容积传递”弥散到突触前末梢上与阿片受体结合而发挥作用。脑啡肽能神经元在胶质区内与I和V层的脊丘束神经元树突有大量轴－树型突触联结。因此阿片肽对脊髓痛觉信息传递的节段调制也应包括突触后机制在内。阿片肽通过减少钙离子内流使DRG神经元动作电位的时程变短，对初级传入末梢也可产生相似的作用，使递质释放减少，产生突触前抑制。阿片肽增加背角神经元的钾电导，使膜超极化，产生突触后抑制，从而降低伤害性感觉传入引起的背角神经元的EPSP的幅度。

四、内　脏　痛

从内脏发出的传入性神经，只有一部分到达大脑皮质，当刺激达到一定强度时，可产生痛觉即内脏痛。大部分内脏传入冲动通常不到达大脑皮质，也不产生内脏感觉，只在脊髓和脑干等各级中枢形成反射性联系，参与各种反射活动，包括内脏－内脏反射（如颈动脉窦、主动脉弓机械感受器引起的心血管反射）和内脏－躯体反射（如肺机械感受器引起的呼吸运动反射），控制和调节机体活动，维持心血管、呼吸、消化及神经内分泌等功能，从而维持机体内环境相对稳定及适应已变化的机体情况。此类反射传入纤维多与副交感神经同行。

内脏痛是内脏疾病的重要症状，与躯体痛相比，对内脏痛研究较少，有关机制研究也落后于躯体痛。其原因可能是同躯体痛相比，内脏痛有不同的特殊性质，伤害性内脏刺激也不易限定；也与缺少合适的内脏痛实验模型有关。

（一）内脏痛及其特点

直接对内脏器官的切割、切断及烧灼都不引起内脏痛，因而有人认为内脏无痛觉。但在自然条件下如内脏组织缺血、炎症、平滑肌痉挛、有腔器官扩张及牵拉血管、韧带、系膜，以及在实验条件下，电刺激神经或脏器、缺血、缺氧、化学刺激、机械挤压与膨胀等使内脏神经末梢受到弥散性刺激时，均可产生剧烈内脏痛。浆膜对痛最敏感，其次为壁层肌肉，实质器官较差。在腹膜，前腹壁腹膜最敏感，横膈膜下中央部次之，后壁腹膜较为迟钝。

（二）内脏痛的传导

内脏痛感受器：一般认为是游离神经末梢，位于内脏的黏膜、肌层和浆膜，对机械刺激、化学刺激及温热刺激产生反应，有些对多种形式刺激均起反应，例如食管的向中纤维可能对酸、机械刺激产生反应。肌肉中的机械感受器是一种张力感受器，对肌肉扩张、收缩都起反应。

脊髓内脏－躯体会聚神经元：接受内脏痛传入的背角中间神经元是内脏－躯体会聚神经元，它也可接受皮肤、肌腱和肌肉向中传入，但没有独立的内脏痛中间神经元。躯体向中传入，不同类型的内脏向中传入（如化学和机械性）及几个器官的内脏向中传入也可于背角第二级中间神经元会聚。因此从胸壁、食管或心脏等不同器官产生的疼痛，不易辨别。

内脏痛信息的向中传导径路：内脏痛传导径路通过脊髓前外侧部投射到延髓、中脑及丘脑。在延髓，内脏痛传导径路与网状结构相互影响，传递激活痛觉和自主神经反应，同迷走神经运动核相互作用，强力影响小肠运动；在中脑，投射到大脑导水管周围灰质，进行重要的下行调制；在丘脑，内脏痛输入可经中继后上传到大脑皮质区，包括岛叶区。

（三）内脏牵涉痛及其机制

内脏牵涉痛的概念：脏器病变可引起身体其他部位的体表结构产生疼痛，称为牵涉痛。此疼痛常出现于远离病变器官的部位，此部位除疼痛外还表现出皮肤感觉过敏。产生脏器痛和壁层痛的病变可引起牵涉痛。牵涉痛的部位和病变的脏器往往受相同脊髓节段的神经支配。阑尾的痛觉传入纤维通过交感链于胸10或胸11节段水平进入脊髓。与此相对应的皮肤节段区约在脐水平。因此，阑尾炎早期于脐周围出现牵涉性脏器痛。心绞痛时除在胸骨后产生牵涉痛外，又因心脏的痛觉纤维在第1～5胸节进入脊髓，其相应的皮肤节段位于胸前壁，第一胸神经沿上臂内侧分布，所以同时出现胸前壁和左臂内侧皮肤的牵涉性脏器痛。各脏器牵涉痛的体表区对临床诊断有一定意义。

关于牵涉痛的脊髓机制目前有两种学说：早在20世纪40年代末，张香桐院士首先提出了对牵涉痛脊髓机制的解释，并精心绘制了图解。

会聚－易化学说（convergence－facilitation theory）：此学说认为病变器官和出现牵涉痛的皮肤受相同的脊神经后根传入纤维支配。后根纤维进入脊髓后，终止于灰质背角的相同区域。因此，当某些器官患病时，来自该内脏的大量冲动进入背角，形成局部的脊髓兴奋灶，使该处刺激阈值大为降低。这样由牵涉部传来的属于正常阈下冲动可引起痛觉。即内脏冲动易化来自皮肤平时不足以兴奋的SST躯体痛觉冲动，引起牵涉痛或痛觉过敏。

会聚－投射学说（convergence－projection theory）：此学说认为有些内脏的传入和皮肤的传入在感觉传导通路的某处（脊髓、丘脑或皮质）相互汇聚，终止于共同的神经元。甚至在初级感觉传入的过程中通过脊神经节细胞外周突的分叉投射纤维会聚于脊神经节。这些神经元平时只感受来自皮肤的痛觉冲动，当内脏痛觉纤维受到强烈刺激，冲动经此通路上传时，大脑依据往常经验将其“理解”为来自皮肤的痛觉。