细菌耐药性的变迁

细菌耐药性是否易于发生、耐药性获得后是否稳定因不同菌种和不同抗菌药物而异。总体来说，金黄色葡萄球菌和结核杆菌对抗菌药物最易产生耐药性，β－溶血性链球菌等链球菌属则不易产生耐药性。细菌对多黏菌素、万古霉素等不易产生耐药性。细菌对链霉素利福平、真菌对氟胞嘧啶等在短期内即可出现耐药性。细菌对四环素、氯霉素等产生的耐药性相当稳定。

自青霉素应用于临床后的2～3年，约75%的葡萄球菌属即对其产生了耐药性。目前葡萄菌属产酶菌株为95%～100%，对青霉素均耐药。甲氧西林敏感菌株（MSSA）对苯唑西林、第1、2、3代头孢菌素仍敏感，对阿米卡星和氟喹诺酮类敏感菌株在90%以上。甲氧西林耐药葡萄球菌（MRSA）在临床的分离率逐渐升高，占金黄色葡萄球菌的20%～50%，成为院内感染的重要常见细菌之一，呈现多重耐药，对上述抗菌药物耐药率高达80%～90%以上。其耐药机制为产生β－内酰胺酶和PBPs改变并存。对糖肽类抗生素敏感，但国外已出现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌，部分菌株对磷霉素、利福平、复方磺胺甲唑、阿米卡星和奈替米星敏感。凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS，包括表皮葡萄球菌、中间型葡萄球菌）近年在临床的分离率亦逐渐上升，在院内导管相关感染中尤为突出，且多为甲氧西林耐药菌株（MRCoNS）。多数表皮葡萄球菌可产生黏液，从而既增加了细菌的黏附性，又可起一种保护膜作用以阻挡抗菌药物对细菌的作用，给治疗带来了相当大的难度。

肠球菌属对多数常用药物呈固有耐药。近年来临床分离株中肠球菌属呈增多趋势，并已成为院内感染的重要致病菌之一，在我国位列第5～7位，其中粪肠球菌约占70%，粪肠球菌约占20%，其他肠球菌属约占10%。粪肠球菌对各种抗菌药物的耐药率均较粪肠球菌为高。喹诺酮类、碳青霉烯类抗菌药物对肠球菌属的作用均较差，其敏感菌株不足50%。1988年英国首次报道耐万古霉素肠球菌（VRE）。目前，VRE已在许多国家和地区出现，耐药菌株以粪肠球菌为多。在国内，肠球菌属中对万古霉素耐药率为5%～15%。手术部位、尿路、及血行感染为其常见感染类型，常发生于自身免疫功能严重受损及近期应用过第3代头孢菌素等强效广谱抗生素患者。

目前，肺炎链球菌仍是社区获得性肺炎和早期医院获得性肺炎的核心病原菌之一。对青霉素耐药的报道始于20世纪50年代，对头孢菌素耐药始于70年代。青霉素耐药肺炎链球菌分为低度耐药株（PISP，MIC为0.1～1mg/L）和高度耐药株（PRSP，MIC≥2mg/L）。产生耐药性的原因为青霉素和其他β－内酰胺类抗生素的选择性压力造成PBP2x、2b、1a发生改变，使其与抗生素的亲和力减低导致耐药。对喹诺酮类耐药机制为细菌拓扑异构酶Ⅱ的编码基因gyrA和拓扑异构酶Ⅳ的编码基因parC、parE上的喹诺酮类耐药决定区发生突变。自90年代后期始，青霉素耐药肺炎链球菌的发生率在世界上许多国家和地区迅速增高。在我国，1995—1996年，肺炎链球菌对青霉素的耐药率仅为1.03%，而到2003—2004年则上升至35.5%，其中PRSP占5%～10%。国内，肺炎链球菌中青霉素敏感株对红霉素、克林霉素、氯霉素、四环素、SMZ－TMP等耐药率均较高，而耐药株的耐药率则更高。PRSP常为多重耐药，对大环内酯类抗生素（耐药率60%～90%）、磺胺类、四环素、氯霉素高度耐药，对头孢噻肟、喹诺酮类和头孢曲松的耐药率约为40%，克拉维酸（棒酸）并不降低阿莫西林的耐药率。PRSP对万古霉素、碳青霉烯类、头孢吡肟等甚为敏感，但近年研究发现对美罗培南耐药有所增加。

近十余年来，世界多数地区报道肠道革兰阴性杆菌中产生β－内酰胺酶是导致细菌对β－内酰胺类抗生素耐药的主要原因，其中尤其以ESBLs和AmpC酶最为重要。肠杆菌科（大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等）细菌对氨苄西林或阿莫西林与舒巴坦或克拉维酸的复方制剂的耐药率则较其中单药为低。大肠杆菌对哌拉西林、庆大霉素的耐药率均接近或超过50%。无论是否产ESBLs，大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药率均在70%～80%。这种耐药性差异主要与细菌的主动外排系统有关。肠杆菌科细菌对第1、2代头孢菌素的耐药率在30%～50%，而肠杆菌属、枸橼酸菌属、摩根菌属、沙雷菌属等常见细菌的耐药率可高达70%～90%，这主要与上述细菌产AmpC酶有关。近年来，肠杆菌科细菌对第3代头孢菌素的耐药率显著增高。除大肠埃希菌属及变形杆菌属外，多数肠杆菌科细菌对第3代头孢菌素的耐药率在30%～40%以上，个别菌种可达50%以上。产ESBLs菌株对β－内酰胺类抗生素（碳青霉烯类、头霉素除外）和β－内酰胺酶抑制药复方制剂的耐药率普遍高于非产酶菌株，同时对喹诺酮类与氨基糖苷类等抗菌药物的耐药率也较非产酶菌株高，呈现多重耐药。例如产ESBLs的大肠杆菌对阿米卡星的耐药率由不产酶菌株的10%～20%上升至60%左右。碳青霉烯类对肠杆菌科细菌（包括产ESBLs和AmpC酶菌株）的抗菌活性最强，耐药率大多低于5%。在我国，CTX－M型ESBLs较为常见，因而体外试验中头孢他啶及头孢吡肟常常敏感，但临床上并不主张用这些抗生素治疗产ESBLs菌株引起的感染。对可能产AmpC酶的肠杆菌属等细菌亦应避免应用第3代头孢菌素，即使体外试验敏感，因为在治疗过程中可能会筛选出持续高产AmpC酶菌株，导致多重耐药和治疗失败。临床上可根据ESBLs的耐药特征来判断细菌是否为产生ESBLs菌株：①常见存在于肠杆菌科细菌，尤其是大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌；②对多个第3代头孢菌素耐药或中介，如头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、氨曲南等；③伴有对氟喹诺酮类、氨基糖苷类耐药；④对酶抑制药及头孢西丁敏感；⑤对碳青霉烯类敏感。

由于广谱抗生素的大量和广泛应用，铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌等非发酵菌的检出率越来越高，而且呈现为高度耐药或多重耐药，成为医院内感染的核心致病菌种。近年来，铜绿假单胞菌对哌拉西林、阿米卡星、头孢他啶的耐药率保持相对稳定状态，为30%～45%，但中介率较高，为15%左右。对亚安培南、美罗培南的耐药率呈增高趋势，多为15%～20%，在长期机械通气和反复应用广谱抗生素患者则高达40%～50%。对头孢吡肟的敏感率较高，我院2004年的总体耐药率为24%左右。在氟喹诺酮类药物中以环丙沙星的敏感率最高，我院2004年的耐药率为27.4%。不动杆菌属是院内肺炎的常见致病菌之一，对多数药物包括第3代头孢菌素的耐药率较高，碳青霉烯类对其有强大的抗菌活性，含舒巴坦的复方制剂如头孢哌酮/舒巴坦也有良好的作用。但近年来对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率及中介率均呈上升趋势，其耐药率达25%左右，而且出现耐碳青霉烯类菌株（耐药率约为5%）。临床上，嗜麦芽窄食单胞菌往往是应用碳青霉烯类的结果，对碳青霉烯类天然耐药，头孢吡肟和绝大多数第3代头孢菌素高度耐药。该菌对β－内酰胺酶类抗生素的耐药是内源性的，由金属酶和非金属酶介导，二者往往同时存在；对喹诺酮类、氨基糖苷类及氯霉素等非β－内酰胺类抗生素的耐药机制主要为细菌外膜通透性低下，其次为主动外排机制及产生灭活酶、钝化酶。SMZ－TMP、氟喹诺酮类（莫西沙星、左氧氟沙星）、多西环素、头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸等对之有较好作用。