抗菌药物耐药的应对策略

细菌耐药性的产生往往导致治疗失败，病死率上升，医疗费用增加，甚至影响医疗保健制度的有效运转。有些耐药菌甚至对现有的抗菌药物全部耐药而导致无药可治。而更为严重的是，对耐药菌有效药物的研制与开发明显滞后于细菌耐药性的发展和传播速度。因此细菌耐药性问题已在世界范围内构成威胁，限制和减缓细菌产生耐药性是当务之急。微生物对治疗药物的耐药性是一种自然的生物现象，要完全消灭它是不可能的。然而，导致和加速细菌耐药性产生的最主要因素是抗菌药物的选择性压力，而且不适当的选用抗菌药物、剂量不足、疗程不足或过长、药品质量低劣等因素也能导致和加速耐药性产生，因此积极的耐药监测系统、合理应用抗菌药物、采取适当限制措施和策略、尽可能减少耐药的继发性传播是可以有效控制细菌耐药性的。

（一）建立细菌耐药性监测系统

耐药性监测的主要目的是：①确定地区和部门的细菌耐药性现状，指导临床抗感染的经验治疗和制定或修正医院内感染控制政策；②监测细菌耐药性变化，确定某种抗生素的使用范围和时间；③预测细菌耐药性变化趋势，提供有关耐药性机制的某些信息；④掌握耐药菌株在特定人群的分布、发展和传播给其他人群的信息，为遏制细菌耐药性蔓延提供参考依据；⑤确定遏制细菌耐药性传播措施的可靠性和有效性；⑥帮助研究机构和制药公司有目的的开发新的抗生素。凡有条件的医疗单位都应对临床常见微生物病源进行耐药性监测，形成包含病区、医院和地区在内的国家细菌耐药性监测网络，掌握重要致病菌对抗菌药物敏感性的准确资料，研究分析抗菌药物的使用和细菌耐药性类型之间的关系，供临床选用抗菌药物时参考。建立快速病原菌诊断方法，以便促进针对病原正确选用抗菌药物。制订各种实验室指南、加强培训，提高病原菌诊断和耐药菌的检测水平。

同时，国家还要在农、牧、渔业等部门建立细菌耐药性监测网以分析研究耐药菌与在上述部门中所使用的抗菌药物的关系及其对人类健康的影响。在人类医疗领域之外，特别是在农业、畜牧业中使用的抗生素囊括了人类自身所使用的多种抗生素，全球每年消耗的抗生素总量中有90%被用于食用动物。国内氟喹诺酮类抗生素（诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星等）年生产总量的1/3被用于食用动物中，这肯定与氟喹诺酮类高耐药率有关。

（二）制定合理应用抗菌药物的政策和策略

加强医务人员和公众有关正确使用抗菌药物的教育，制定临床合理用药指南，规定抗菌药物必须凭处方供应。加强对抗菌药物的质量监督，加强对医务人员的培训，提高其用药水平。细菌耐药性产生后并非一定稳固，有的抗菌药物在停用一段时间后其敏感性可以逐渐恢复。根据细菌耐药性的变迁，有计划地将抗菌药物分期、分批替换使用，即抗生素轮替策略（又称干预策略、策略性换药），对防止及降低耐药性有一定的作用。例如，20世纪70年代，阿米卡星的应用使庆大霉素对革兰阴性菌耐药率降低。1996年，Rice报道某医院用特治星取代头孢他啶，9个月时间头孢他啶对肺炎克雷伯杆菌的耐药率降低75%。2000年1项研究发现某一ICU内产气肠杆菌对头孢他啶及环丙沙星耐药并流行，改用头孢吡肟后，1年内肠杆菌科细菌的耐药率降低75%，其中产气肠杆菌耐药率减少10倍。另一项研究发现耐糖肽类粪肠球菌流行时，限制头孢噻肟、克林霉素、万古霉素的使用，代之以特治星、氨苄西林、舒巴坦，8个月后其对万古霉素的耐药率减少70%。然而，轮换周期、药物选择以及如何监控仍然存在争论。

（三）合理应用抗菌药物

细菌耐药性的产生是抗菌药物的选择性压力的结果，因此合理应用抗菌药物是预防和控制耐药性的最关键、最重要的措施。

1.必须严格掌握应用抗菌药物的适应证　非感染性疾病不应用抗菌药物，除非必须，尽量不预防性应用抗菌药物。果断抛弃“一发热就立即给予抗菌治疗“的惯性思维模式。应用抗菌药物预防呼吸系感染的方法，实践证明并不能降低感染的发生率，反而可引起耐药菌感染的增加和招致二重感染。呼吸系感染的致病菌很多，企图以一种或两种抗生素来阻止多种细菌侵入往往是不可能的。因此，呼吸系感染的预防应着重于宿主防御功能的保护和机体免疫力的提高。空气消毒、环境保护以及必要的隔离措施对免疫功能受损的患者是有益的。呼吸治疗器如通气机、雾化器、湿化器应定期消毒，避免污染。

2.尽可能作出病原学诊断　医师在诊断时不仅要明确感染部位，更要想方设法尽早明确致病菌。在治疗过程中要注重监测致病菌及其药敏变化，作为调整药物的参考，必要时进行有创检查以作出正确的病原学诊断。临床上往往很难及时、准确诊断致病菌，建议对长期住院患者每周1次留取标本送微生物学检查。留取真正来自下呼吸道的合格的痰标本并及时送检。做涂片镜检和培养是诊断呼吸系统感染病原最常用的方法，然而病原学检查结果的临床意义不易判定。肺炎诊断的“金标准”是组织病理学炎症改变和病变组织培养分离到病原微生物，而从下呼吸道分泌物分离到的细菌尚不足以证明是肺炎的致病菌，这是因为：①痰标本易为上呼吸道寄居菌污染；②临床上合格的痰标本往往不能得以及时检查；③危重病患者肺炎的多种病原学诊断技术的阳性率仅有50%左右，这是因为人工气道、抗生素应用、皮质激素应用及结构性肺病（支气管扩张、肺间质纤维化、COPD等）等因素常常导致下呼吸道菌群紊乱；④重症肺炎不但难以获取活组织标本，即使可行，也往往不能在肺炎发病时取得，因而不能代表最初的病原菌。从血、浆膜腔液、中段尿等标本中分离出的细菌价值很大。但从血中检出凝固酶阴性葡萄球菌则须结合临床来判断其是否属于污染所致。如确定为致病菌，可进一步做药物敏感试验，必要时测定该菌对某些抗生素的MIC和MBC。

一般情况下，通过常规培养分离出的细菌往往并不是致病菌，除非是对生存条件要求特别高的细菌如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌等。从合格的痰标本中分离出分枝杆菌（如结核杆菌）、真菌菌丝、肺吸虫卵、阿米巴滋养体、卡氏肺孢子虫等，则具有临床意义，因为这些病原通常不在上呼吸道寄殖。定量培养的可显著提高致病菌的检出率，然而定量培养费时费力，不宜作为常规检查。

正确留取真正来自下呼吸道的痰标本并及时送检是非常重要的。正确的留痰方法是：嘱患者在准备咳痰留标本之前拿掉义齿，以无菌生理盐水漱口2～3次，吐出口咽部的涎液和分泌物，做深咳嗽或给予拍背，采取不同体位让深部的痰排出。应让能合作的患者努力多咳几次痰以取得满意的标本。无痰者可用生理盐水或3%～10%的高渗盐水雾化吸入后再嘱其深咳排痰。一般来说，细菌性肺炎的病原学诊断只需一份理想的痰标本就够了，在应用抗生素之前留取标本可提高细菌培养的阳性率。对分枝杆菌和深部真菌感染的诊断，一般推荐连续3～5d留取早晨的痰标本。以往的留取12～24h的痰做分枝杆菌培养的方法现已废弃，因为正常口咽部细菌的过度生长可降低分枝杆菌培养的阳性率。

3.初始经验抗菌治疗必须覆盖所有可能的病原体　覆盖所有病原体尤其应包括铜绿假单胞菌、不动杆菌、产ESBLs、AmpC酶的细菌、MRSA等。早期、合理和足够的抗生素治疗显著降低VAP和HAP患者的病死率。致病菌及其药物敏感性的判断对初始治疗抗菌药物的选择是非常重要的。为此，医师需要了解患者的病史、基础状况、近期检出菌及其耐药性、本病区本医院的细菌流行状况。一般而言，老年人社区获得性肺炎的致病菌以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感葡萄球菌、支原体等最为常见，而院内获得性肺炎则以耐药性高的产酶肠杆菌科细菌（大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟杆菌等）、非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌等）、军团菌和MRSA常见。吸入性肺炎常为混合感染，致病菌包括革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌和厌氧菌。铜绿假单胞菌感染的危险因素：①结构性肺病。支气管扩张、肺囊性纤维化。②皮质激素治疗（泼尼松＞10mg/d）。③近1个月广谱抗生素治疗＞7d；④营养不良。

VAP病原菌耐药的主要危险因素是：①机械通气时间≥7d；②先期抗生素治疗。目前我院检出的铜绿假单胞菌耐药性极高，多种耐药机制并存，常为多重耐药，对碳青霉烯类耐药率高达45%左右，因此院内感染（尤其是VAP）的初始经验性治疗时不宜首选。产β－内酰胺酶的致病菌的比例相当高，厌氧菌可高达90%，革兰阴性菌为85%，革兰阳性菌为58%。对耐药菌株，临床上常常难以选择敏感的抗生素，这是因为体外药敏结果与体内的并不完全一致，判读体外药敏结果的标准也存在争议。

4.“猛击”原则与“降阶梯”治疗　对重症感染和高APACHⅡ评分患者，为了改善患者预后、减少耐药、避免广谱抗生素治疗的不良反应及并发症、避免药品资源浪费、降低医疗费用，宜采用“猛击”原则（hitting hard）与“降阶梯”治疗（de－escalation therapy）相结合的原则，即初始经验性治疗采用“猛击“原则，待明确致病微生物后针对确定病原给予“目标治疗“，选用敏感、低诱导产酶、不易产生耐药的窄谱抗生素。抗菌药物的更换一定要以临床疗效和致病菌及其药物敏感性为依据。评估间期一般为72h，病情变化快速时可缩短至48h，除非有确切证据应避免频繁更换抗菌药物。

5.根据抗生素的PD/PK特点，合理选择给药途径、抗生素的剂量、给药间隔和疗程

老年人口服吸收不稳定，药物的生物利用度较低，宜静脉注射给药。如需要应用2种或2种以上抗生素，应分别稀释后静滴，即使没有配伍禁忌，也不要和其他药物混合静滴。具有正常宿主防御功能的患者，大剂量抗生素并不能降低并发症的发生率和病死率，因此也不要随意增加抗生素的剂量。然而，对于葡萄球菌引起的严重感染、毒力强的革兰阴性菌感染、严重的厌氧菌感染以及免疫功能受损的宿主，可慎重应用大剂量抗生素以减少肺实质的破坏，因为感染区的抗菌药物浓度因肺实质破坏导致的血流显著减少而大大降低了。给药时间间隔主要取决于药物的半衰期，多数β－内酰胺类抗生素每8～12h给药。但对重症感染可能需要每6h给药，如应用半衰期很短的哌拉西林/他唑巴坦即宜每6h给药。浓度依赖性抗菌药物单次剂量务必足够，最好使血药浓度超过其MIC的10～20倍，此时药物有显著抗生素后效应，并且不易产生耐药株（防突变浓度），这正是西方单次大剂量应用氟喹诺酮类药物的理论基础。肝功能减退者应慎用在肝内代谢、经肝胆系统排泄或对肝脏有损害的药物。多数抗菌药物主要经肾脏排泄，肝肾双通道排泄药物对肾脏影响较小，肾功不全患者应根据肌酐清除率、药物代谢过程、排泄途径和毒性大小调整剂量及给药间期。疗程以体温正常及脓性分泌物消失达3d左右即可，过长的疗程可引起二重感染、选择出耐药菌株并必将带来资源浪费。

6.联合用药应有明确的指征。联合用药的目的是　①预防细菌发生急性耐药；②治疗已知的混合感染（如伴MRSA、真菌感染）和高耐药细菌（铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌等）所致的严重感染，以期增加细菌覆盖面，取得协同效应，增强抗菌活性或以此作为减少药物的毒性剂量。伴MRSA时联合糖肽类抗生素。分泌物中分离到MSSA/MRSA而无化脓性、坏死性肺炎的影像学证据（患病至少8h后检查），则金黄色葡萄球菌不是致病菌，不必加以覆盖。伴真菌时联合抗真菌药物。在骨髓移植、粒细胞缺乏患者初始用药应常规联合抗真菌药物。注意：①初始经验性治疗时β－内酰胺类抗生素以含酶抑制药者为首选；②尽量选用作用机制不同的杀菌剂作为联合治疗；③联合方案中应该避免高诱导作用的碳青霉烯类与其他β－内酰胺类抗生素联合。

7.合理评估抗菌治疗的疗效　与治疗有效相比，治疗无效的原因更难以得到正确评估。临床上人们常常轻易地将治疗失败仅仅归因于抗菌药物不当。常见的治疗失败的原因有：①病原学诊断错误；②抗菌药物选用不当、药物剂量不足、给药方式不当；③细菌产生耐药性；④治疗过程中发生继发感染、二重感染或发生药物毒性反应和变态反应（如药物热）；⑤感染灶的分泌物（如痰液）引流不通畅；⑥心力衰竭、糖尿病及水、电解质失衡没有得到足够的治疗；⑦炎症部位药物浓度低于致病菌的MIC。事实上感染性疾病的主要治疗措施应包括抗生素应用、病灶分泌物引流、营养支持、免疫调节、治疗并发症及伴发疾病、对症处理等。这些措施在有致机体免疫功能低下或肺炎易感的宿主因素（包括：免疫抑制、意识障碍、营养不良、全身衰弱、心肝肾或消化道功能损害、不能及早撤离通气机或拔除胃管等）存在时尤其重要，几乎缺一不可。因此发生治疗失败后应认真全面地查找原因，并针对原因采取相应措施，避免不恰当的更换抗菌药物。

（四）严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染和继发传播

对金黄色葡萄球菌、不动杆菌等耐药菌感染的患者应给予隔离。医务人员尤其是与患者、患者饮食接触者应注意洗手等卫生措施，并应定期检查带菌情况，发现带菌者应暂时调离，以免传播而造成感染的医院内暴发流行。

（王立万）

参考文献

1　Pauwels RA，Buist AS，Calverley PM，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lund Disease（GOLD）Workshop summary.Am J Respir Crit Care Med，2001，163：1256—1276

2　谈彬庸.肺减容手术治疗重度阻塞性肺气肿.中华结核和呼吸杂志2000，23（8）：453—454

3　Voeldel NF，Tuder R.COPD Exacerbation.Chest，2000，117：3765—3795

4　Sethi S.Infectious etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis.chest，2000，117：380S—385S.

5　蔡柏蔷.21世纪医师丛书：呼吸内科分册.北京：中国协和医科大学出版社，2000，325—372

6　俞森洋.现代机械通气的监护和临床应用.北京：中国协和医科大学出版社，2000，436—456

7　黎毅敏，何国清，陈荣昌，等.慢性阻塞性肺疾病患者长期人工通气撤机指标的临床研究.中华结核和呼吸杂志，2000，23（4）：217—219

8　康　健，赵鸣武，等.对慢性阻塞性肺疾病的新认识——解析慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议（GOLD）.中国实用内科杂志，2003，23（2）：69—75

9　李　虹，刘新民.慢性阻塞性肺疾病发病学研究新进展.中国临床医生，2004，32（1）：6—8

10　中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，2003，26：132—138

11　黄克武.支气管哮喘.见：翁心植，王　辰主编.呼吸内科专题讲座.郑州：郑州大学出版社，2005，117—149

12　林耀广.支气管哮喘的诊断.见：林耀广主编.现代哮喘病学.北京：中国协和医科大学出版社，2004，439—601

13　Wenzel S.Severe asthma in adults.Am J Respir Crit Care Med，2005，172：149—160

14　Murphy K E.Asthma：versatile treatment for a variable disease.J Asthma，2005，42：149—157

15　中华医学会呼吸病学分会.支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，1997，20：261—267

16　Janssens JP，Pache JC，Nicod LP.Physiological Changes in respiratory function associateel with ageing.Eur Respir J，1999，13：197—205

17　俞森洋，朱元珏.老年呼吸系统疾病.见：陈敏章主编.中华内科学.北京：人民卫生出版社，2000

18　俞森洋，张进川，牟小芬，等.老年呼吸衰竭患者的长期机械通气.中华老年医学杂志，1994，13：313—314

19　俞森洋，刘　宇，张克武，等.COPD晚期反复发生严重呼吸衰竭的机械通气治疗.中华结核和呼吸杂志，1999，22（2）：79～81

20　Sleep－related breathing disorders in adults：Recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research.The Report of an American Academy of Sleep Medicine Task force.Sleep，1999，22：667—687

21　童茂荣.睡眠呼吸紊乱基础与临床.北京：人民军医出版社，2001

22　Berry EB，Parishi JM，Hartse KM.The use of auto—titrating continuous positive airway pressure for treatment of adult obstructive sleep apnea.An American Academy of Sleep Medicine Review.Sleep，2003，25：148—158

23　Fitzpatrick MF，Alloway CED，Wakeford TM，et al.Can patients with obstructive sleep apnea titrae their own continous positive airway pressure？Am J Respir Crit Care Med，2003，167：716—722

24　Stepnowsky CJ，Moore PJ.Nasal CPAPtreatment for obstructive sleep apnea.Developing a new perpective on dosing strategies and compliance.J Psychosom Res，2003，54：599—605

25　俞森洋.现代机械通气的理论与实践.北京：中国协和医科大学出版社，2000，127—210