病因与病理学特征

1958年Teare对8例猝死而原因不明的年轻人尸检，在解剖学上首次发现以室间隔显著增厚为主的非对称性心肌肥厚。1960年Braunwald等报道非对称性室间隔肥厚和心肌纤维紊乱，伴有动力性主动脉瓣下压差的特殊心脏疾病，病因未明，称之为特发性肥厚型主动瓣下狭窄（IHSS）。20世纪60年代早期应用血流动力学方法确定本病动力性左心室流出道阻塞。70年代以来超声心动图研究发现本病的室壁增厚呈典型的非均一性，基底部前室间隔伴有最显著的肥厚；二尖瓣收缩期前向运动形成主动脉瓣下梗阻；心肌肥厚的部位、程度和范围呈多样性。心肌肥厚可为对称性或非对称性，可伴有左心室或右心室流出道梗阻或无梗阻存在。本病目前统一称之为肥厚型心肌病（HCM），部分患者以基底部室间隔肥厚为主伴有动力性流出道梗阻者，称之为肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）；而大部分患者心肌为对称性或非对称性肥厚，不伴有动力性流出道梗阻，称为肥厚型非梗阻性心肌病（HNCM）。

HCM与扩张型心肌病（DCM）一样属于世界范围的心脏病，至今尚缺乏确切的发病率统计资料。估计在一般人群中的发生率为0.1%，在各种心脏疾病中约占0.5%。据美国一个地区的人群流行病学调查，HCM的发生率为19.7/10万人，每年约诊断出本病2.5/10万人。在地域分布上，本病在北美、欧洲的发病率似较亚洲、非洲和拉丁美洲为高；病变形态可能有一定的种族差异，如在日本的HCM患者多以左心室心尖部肥厚为主。

（一）病因学

HCM的病因尚不完全清楚，目前研究较多的包括：

1.遗传因素　HCM有家族史者接近50%，其余为散发性病例。散发性病例有可能是自发性遗传突变的结果，也可能是家族史未发现或与表型表达广泛有关。遗传方式以常染色体显性遗传为主，有高度遗传外显率，第一代亲属占44%～46%。HCM的表型表达和外显率在许多因素中，取决于年龄和环境因素。本病在青少年时常不明显，在成人期呈几乎完全的表型表达。此外，HCM可能不代表单一的病因学上独特的疾病，在形态学和临床表达上可有高度变异，如在同一家族中HCM患者心肌节段性肥厚的部位和分布可不相同，不同家族猝死的发生率也不一致。

研究表明，在HCM家族性传递和人类白细胞抗原（HLA）的基因位点分离之间，有明确的连锁关系。HCM伴有人淋巴细胞抗原阻HLA－DRW4，与对HCM易感性的遗传成分相一致。此外，常染色体显性遗传仅在一部分家族中表达，半数以上的患者并不遵循常染色体显性传递。由于HCM的散发病例较多，因此可能还存在非遗传性因素。

随着分子遗传学的进展，对基因位点研究将有助于阐明HCM心肌增厚的机制。Jarcho等应用DNA探针技术评价一大组家族性HCM共78例家族成员，其中20例患者以常染色体显性传递，DNA位点在染色体14ql，与HCM的临床传递分离。Geisterfer－Lowrance等研究显示，异常遗传定位于心脏β肌球蛋白重链基因染色体13的错义点突变处。其他研究还证实，α、β肌球蛋白重链杂合基因参与家族性HCM的遗传。以上表明HCM的遗传机制是非均一性的，心肌肥厚的表达信息可来自染色体14的一个以上的基因位点，或完全不同的遗传位点。

2.儿茶酚胺分泌增多及神经体液刺激Goodwin对犬长期输注去甲肾上腺素可产生与HCM相同的情况，认为HCM是由于儿茶酚胺刺激增加的反应所致。HCM流出道心肌组织化学和超微结构研究显示交感神经分布增多，提示心肌的去甲肾上腺素含量增加。神经生长因子（NGF）可使犬心脏的交感神经分布增加，引起心肌肥厚和肌原纤维排列紊乱，并有心室内压差形成。HCM患者在接受拟交感药物时可增加流出道压差，降低左心室顺应性和加重症状；而给予β－受体阻滞药则改善这些不利反应和缓解症状。此外，本病可伴有嗜铬细胞瘤、神经纤维瘤病和多着色斑病（multiple lentiginosis）。目前认为，交感－肾上腺系统过度激活可能是促使本病呈表型表达的重要因素。

3.钙调节异常　据认为，心肌纤维对钙调节异常使细胞内钙离子浓度增加，与HCM的发病有关。动物实验表明，增加妊娠鼠血钙浓度可使其后代的心脏发生心肌肥厚和肌原纤维排列紊乱，类似HCM。钙拮抗药维拉帕米可以防止这些病鼠模型心肌细胞内钙浓度的增高。Wagner等报道，HCM患者的室间隔和心房肌中的钙拮抗药受体增加33%，而无β－受体增加，使用钙拮抗药可改善心脏舒张功能，降低左心室流出道压差。临床应用钙拮抗药治疗HCM可获得显著疗效。HCM的细胞内钙调节障碍和钙拮抗药受体增加，并不排斥交感－肾上腺系统过度激活的理论，但两者间的关系及其具体作用机制和途径尚待进一步研究。

4.原发性心肌蛋白合成异常　近年来发现在负荷过重或其他特殊刺激条件下，心肌细胞的原癌基因被激活而重新表达，使心肌细胞恢复有丝分裂和迅速增殖，转变为胚胎期心肌细胞合成状态，引起原发性心肌蛋白合成异常。有人认为，这种心肌原癌基因异常表达导致心肌蛋白合成异常，可能是HCM的一种病因。

（二）分子病理学

1.遗传分子病理学　应用遗传标测和去氧核糖核酸（DNA）测序技术，发现家族性HCM患者心肌β－肌球蛋白重链（β－MHC）基因是病变基因的所在。Jarcho等于1989年首次将β－MHC基因与家族性HCM相联系，筛选出突变基因。在β－MHC基因中有30种以上的突变。β－MHC基因由40个外显子（exon）组成，转录成6kb长的mRNA，对β－MHC蛋白编码。β－MHC基因的突变，均为点突变（point mutation），位于β－MHC头部。在β－MHC杆部有突变缺失，引起外显子40、终止密码子（the stop codon）和整个3未翻译区缺失。β－MHC基因突变发生率高，伴有密码子403位独立的转变，使他可能成为突变的热点。这些发现表明，取代403位具有高度保护作用的精氨酸残基，对家族性HCM的病因起重要作用。

最近发现，染色体中的短串联复制（STRs）系双核苷酸或三核苷酸序列，可成为多形性标志，具有识别家族性疾病负责基因的重要作用。人类的基因组中，STRs以不同的数目重复，目前已识别15 000个以上。此外，在α－原肌球蛋白染色体15和心脏肌钙蛋白T染色体1的基因上，也标测出可引起HCM的突变。Thier－felder等在α－原肌球蛋白和肌钙蛋白T基因中发现有错义突变（missense mutation），引起肌钙蛋白T的mRNA和缩短的终末蛋白移接不适当，与发病有关。Watkins等报道，心肌肌钙蛋白T基因的突变引起家族性HCM病例可达15%，受α－原肌球蛋白基因突变影响的病例可达3%。以上表明，心肌收缩装置的三种不同成分的基因突变参与了家族性HCM的发病，从而支持家族性HCM是肌节疾病的学说。家族性HCM的临床表现型呈非均一性，与基因突变性质的差异有关。儿童家族性HCM患者如存在β－MHC基因的某些突变，病残率和病死率更高。例如突变引起的精氨酸403被谷氨酸取代和精氨酸719被色氨酸取代，可伴有较高的猝死率和严重左心室肥厚。

除心肌收缩装置的基因突变外，HCM还发现具有线粒体DNA的突变，如点突变和大的DNA缺失。这种线粒体心肌病的传递是母系相传的。

2.原癌基因激活　心肌细胞是一种终末分化细胞，在胚胎期之后已无增殖能力。近来发现，在特殊刺激条件下，如心脏负荷过度、心肌牵张、神经和内分泌刺激（儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ和甲状腺素等）等，各种激素受体和cAMP、磷酸二酯酶、磷酸酯酶C、二酰基甘油、三磷酸肌醇、Ca2＋和钙调素依赖激酶、腺苷酸环化酶等被激活，原癌基因cfos、c－myc和c－jun重复表达，迅速调节转录，使心肌细胞分裂、增殖，导致心肌肥厚。临床研究发现，HCM肥厚心肌细胞被激活的c－fos占53%、c－jun占60%和c－myc占50%，而对照人群仅发现少许c－myc（10%）被激活。

3.其他分子病理学改变　β－MHC基因的突变能引起所产生肽的电荷净变化，从而影响周围的分子，导致肌原纤维异常排列。这可能是引起HCM心肌细胞肌原纤维排列紊乱的原因。肽的净电荷改变也产生离子运动的定性和定量变化，引起心肌功能异常。近年来对HCM患者的血管紧张素转换酶（ACE）基因的多态性作了研究，根据ACE基因位点17q23突变的插入/缺失，形成3个基因类型：DD、ID和Ⅱ。其中DD型可引起较高的血浆ACE水平，引起心肌肥厚。发生心脏猝死的HCM患者ACE基因DD类型的发生率高。

（三）病理学

HCM的心脏大体所见是非扩张性的心肌肥厚，心肌重量增加，在成人常超过500g。心肌肥厚主要是左心室壁增厚，并使左心室腔以不同程度缩小，可呈扁平的S形。

左心室壁厚的特点是呈节段性或非均一性，累及室间隔者显著高于左心室后游离壁，但增厚扩展到前侧游离壁者也不少见。部分病例肥厚呈弥漫性，整个左心室壁及室间隔广泛受累。根据3个大系列的超声观察，半数以上患者有室间隔的广泛性肥厚并波及到前侧游离壁，而左心室后壁相对地未受累。少数病例有对称性肥厚累及左心室壁，有时可达31%。左心室肥厚程度轻重不一，最大可超过正常壁厚的3倍。Louie等曾报告1例患者室壁厚达50mm以上。室间隔的显著肥厚常引起动力性流出道阻塞。对比HOCM与HNCM的心脏病理学所见：室间隔、尤以基底部室间隔肥厚在HOCM中更常见；两型患者左心室游离壁均增厚，但HNCM室壁肥厚呈非均一性，二尖瓣后叶之后的游离壁近乎正常。偶尔，在基底部室间隔以外的节段性肥厚也可引起动力性心腔内阻塞。主要限于室间隔中部的肥厚而不累及二尖瓣，也可引起心腔动力性阻塞。最近，Lewis等报道，单纯左心室后游离壁显著肥厚可使二尖瓣向前移位，进入狭窄的左心室流出道，引起收缩期前向二尖瓣运动和动力性流出道阻塞。当心肌肥厚类型主要位于左心室远端，则无左心室流出道梗阻。据一组来自日本的观察认为，心尖肥厚型心肌病系HCM的变异型，无左心室流出道梗阻，心电图显示巨大倒置T波和侧壁心前区R波增大，心室造影右前斜位左心室舒张末期呈“黑桃样”改变。但美国、加拿大的观察则认为上述X线和心电图改变并非左心室心尖部肥厚所独有，并认为心尖肥厚是HCM的常见类型，预后良好。此外，有些患者伴有右心室心肌肥厚。

心内膜由于纤维组织增生而常有增厚，基底部室间隔处或左心室流出道常有斑块存在，可能与舒张期二尖瓣开放碰撞有关。二尖瓣亦可增厚和变形。几乎所有的心脏均有左心房扩张。

心包脏层冠状动脉通常无明显病变。有报告HCM患者冠状动脉狭窄、阻塞的发生率低于25%，低于同年龄正常人群。但约80%的患者心肌壁内小冠状动脉的数目增加，管腔狭窄，室间隔更为明显。这些异常血管支配的区域，常伴有心肌纤维化。

HCM的主要组织学改变是心肌纤维排列紊乱，细胞结构破坏。这种改变无特异性，也见于压力超负荷心脏（如高血压）、冠心病和先天性半月瓣闭锁等，甚至可见于正常心脏和胎儿心脏。但定量分析结果表明，这种排列紊乱的程度在HCM最高。据报道，90%以上的HCM患者心肌排列紊乱占5%，50%的患者排列紊乱超过25%，25%的病例超过50%；而正常人仅约1%。

1.心肌纤维排列紊乱　这一改变在HOCM患者多见于室间隔，可高达96%，也累及左心室壁；NHCM患者病变更广泛，可累及左、右心室壁。肥厚的心肌纤维被纤维组织中断而变短，沿心肌纤维纵行切开时呈斜行排列或彼此垂直，水平切开时与纵行切断的肌纤维相交错，肌束走行呈螺旋状。

2.结构破坏的心肌细胞　细胞形状宽而短，分支增加；细胞核大而畸形；线粒体、核小体数目增多；肌原纤维退行变性或消失。组织化学显示心肌纤维糖原储存增加。

3.其他　心肌的间质纤维增加；中央纤维体可发生结构破坏和囊性变；心肌内冠状小动脉（平均直径300μm）的内膜和中层增厚，引起管腔明显损害；传导系统异常，如房室结和希氏束纤维化、组织断裂和分支数增加等。