慢性收缩性心力衰竭的现代药物治疗

（一）利尿药

1.作用机制　利尿药通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收遏制心力衰竭时的钠潴留，减少静脉回流而减轻肺淤血，降低前负荷而改善心功能。常用的利尿药有作用于Henle襻的襻利尿药，如呋塞米，作用于远曲肾小管的噻嗪类，如氯噻嗪和氯噻酮，以及保钾利尿药如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利，后二者不受醛固酮调节。所有利尿药均能增加尿量和钠排泄，但其药理学特性各异。襻利尿药增加尿钠排泄可达钠滤过负荷的20%～25%，且能加强游离水的清除。除肾功能严重受损（肌酐清除率＜5ml/min）者外，一般均能保持其利尿效果。相反，噻嗪类增加尿钠排泄的分数仅为钠滤过负荷的5%～10%，使游离水的排泄趋于减少，而且，肾功能中度损害（肌酐清除率＜30ml/min）时就失效。因此，襻利尿药是多数心力衰竭患者的首选药物。

2.用药建议

（1）所有心力衰竭患者有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者，均应给予利尿药。NYHA功能Ⅰ级患者一般无须应用利尿药。

（2）应用利尿药后心力衰竭症状得到控制，临床状态稳定，亦不能将利尿药作为单一治疗。一般应与ACE抑制药和β－受体阻滞药联合应用。

（3）氯噻嗪适用于轻度液体潴留、肾功能正常的心力衰竭患者，如有显著液体潴留，特别当有肾功能损害时，宜选用襻利尿药如呋塞米。

（4）利尿药通常从小剂量开始（氢氯塞嗪25mg/d，呋塞米20mg/d）逐渐加量，氯噻嗪100mg/d已达最大效应，呋塞米剂量不受限制。

（5）一旦病情控制（肺部啰音消失，水肿消退，体重稳定），即可以最小有效量长期维持，一般需无限期使用。在长期维持期间，仍应根据液体潴留情况随时调整剂量。

（6）每日体重的变化是最可靠的监测利尿药效果和调整利尿药剂量的指标。

（7）利尿药用量不当有可能改变其他治疗心力衰竭药物的疗效和不良反应。如利尿药用量不足可导致液体潴留减弱，ACE抑制药的疗效和增加β－受体阻滞药治疗的危险。反之，剂量过大引起血容量减少，可增加ACE抑制药和血管扩张药的低血压反应及ACE抑制药AngⅡ受体阻滞药出现肾功能不全的危险。

（8）在应用利尿药过程中，如出现低血压和氮质血症而患者已无液体潴留，则很可能是利药过量，血容量减少所致，应减少利尿药剂量。如患者有持续液体潴留，则低血压和氮质血症很可能是心力衰竭恶化，终末器官灌注不足的表现，应继续利尿，并短期使用能增加肾灌注的药物如多巴胺或多巴酚丁胺。

（9）出现利尿药抵抗时（常伴有心力衰竭恶化），可用以下方法：①静脉给予利尿药，如呋塞米持续静滴（1～5mg/d）；②两种或两种以上利尿药联合应用；③应用增加肾血流的药，如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胺［（2～5μg/（kg·min）］。

（二）ACE抑制药

1.作用机制　ACE抑制药有益于慢性心力衰竭的治疗主要通过两个机制：①抑制RAS。②作用于激肽酶Ⅱ，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平。ACE抑制药不仅抑制循环的RAS，而且也抑制组织的RAS。研究表明，组织的RAS在心力衰竭的病理机制中起重要作用。当心肌受到急性损伤时循环的RAS激活，血浆中AngⅡ水平增高；当心脏处于相对稳定状态时，循环RAS活性降低，但心脏组织RAS仍处于持续激活状态；心力衰竭时，心肌ACE活性增加，血管紧张素原mRNA水平上升，AngⅡ受体密度增加。实验研究表明AngⅡ引起培养心肌细胞和成纤维细胞DNA和蛋白质合成。因而，组织RAS在心肌重塑中起关键作用。

ACE抑制药促进缓激肽的作用与抑制AngⅡ产生的作用同样重要。缓激肽降解减少可引起扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。动物实验证实，ACE抑制药对心室重塑和生存率的有益影响，在应用AngⅡ受体阻滞药的实验中未能见到，且在合并使用激肽抑制药时，ACE抑制药的有利作用即被抵消。在临床上长期应用ACE抑制药时，尽管循环中AngⅡ水平不能持续抑制，但ACE抑制药仍能发挥长期效益。并用阿司匹林，阻断了缓激肽介导的前列腺素合成，会减弱ACE抑制药对血流动力学和预后的有益作用。这些资料清楚表明，ACE抑制药的有益作用至少部分是由缓激肽所致。

2.用药建议

（1）全部收缩性心力衰竭患者必须应用ACE抑制药，包括无症状性心力衰竭LVEF＜45%者，除非有禁忌证或不能耐受。

（2）必须告知患者：①疗效在数周或数月后才出现，即使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性；②不良反应可能早期就发生，但不妨碍长期应用。

（3）ACE抑制药需无限期、终生应用。

（4）ACE抑制药一般与利尿药合用，如无液体潴留时亦可单独应用，一般不需要补充钾盐。ACE抑制药亦可与β－受体阻滞药和（或）地高辛合用。

（5）ACE抑制药禁忌证或须慎用的情况：对ACE抑制药曾有致命性不良反应的患者，如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女，绝对禁用ACE抑制药。

以下情况须慎用：

①双侧肾动脉狭窄。②血肌酐水平显著升高［＞225.2μmol/L（3mg/dl）］；③高钾血症（＞5.5mmol/L）；④低血压［收缩压＜90mmHg（12.0kPa）］，低血压患者须经其他处理，待血流动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制药。

（6）ACE抑制药的剂量：ACE抑制药应用的基本原则是从很小剂量起始，如能耐受一般每隔3～7d剂量倍增1次。滴定剂量及过程须个体化，起始治疗前须注意利尿药已维持在最合适剂量。起始治疗后1～2周后应监测肾功能和血钾，以后定期复查。根据ATLAS临床试验结果，推荐应用大剂量。ACE抑制药的目标剂量不根据患者治疗反应来决定，只要患者能耐受，可一直增加到最大耐受量，一旦达到最大耐受量后，即可长期维持应用。

（三）β－受体阻滞药

1.作用机制　慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑，而β1受体信号转导的致病性明显大于β2和α1受体。这就是应用β－受体阻滞药治疗慢性心力衰竭的理论基础。

目前有证据用于心力衰竭的β－受体阻滞药有选择性β1－受体阻滞药，如美托洛尔、比索洛尔，兼有β1β2和α1－受体阻滞作用的制剂。卡维地洛，延长慢性心力衰竭患者的生存时间，可能归因于对β1β2和α1－受体均有阻滞作用，抗缺血作用更强，其提高胰岛素的敏感性，具有抗氧化作用、清除自由基作用，改善内皮功能不全和抑制细胞凋亡，同时具备有利的电生理效应。

2.用药建议

（1）所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级患者，LVEF＜40%，病情稳定者，均应用β－受体阻滞药，除非有禁忌证或是不能耐受者。

（2）注意事项：①症状改善常在治疗2～3个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止病情的进展；②不良反应发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药。

（3）β－受体阻滞药不应用于“抢救”急性心力衰竭患者，包括难治性心力衰竭需静脉给药者。

（4）NYHAⅣ级的心力衰竭患者，待病情稳定（4d未静脉用药；已无液体潴留且体重恒定）后，在严格监护下由专科医师指导应用。

（5）应在ACE抑制药和利尿药基础上加用β－受体阻滞药、地高辛亦可应用。

（6）β－受体阻滞药的禁忌证

①支气管痉挛性疾病；②心动过缓，心率＜60/min；③二级以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）；④有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用。

（7）β－受体阻滞药的起始和维持治疗

①起始治疗前患者已无明显液体潴留、体重恒定、利尿药已维持在最合适剂量。

②β－受体阻滞药必须从极小剂量开始（美托洛尔缓释片12.5mg，1/d；或比索洛尔1.25mg，1/d；或卡维地治3.125mg，2/d。可每隔2～4周将剂量加倍。

③一旦达到目标剂量或最大耐受量后，一般长期维持，不按照患者的治疗反应来确定。

（8）β－受体阻滞药应用时的监测

①低血压。特别是有α－受体阻滞药阻滞作用的制药易于发生，一般在首剂或加量的24～48h内发生。可将ACE抑制药或扩血管药减量或与β－受体阻滞药在每日不同时间应用，一般不将利尿药减量。

②液体潴留和心力衰竭恶化。常在起始治疗3～5d体重增加，如不处理，1、2周后常致心力衰竭恶化。应告知患者每日称体重，如有增加，立即加大利尿药用量。

③心动过缓及房室阻滞。与β－受体阻滞药剂量大小成正比，如心率＜55/min，或出现二三度房室传导阻滞，应将β－受体阻滞药减量或停用。

（四）洋地黄制剂

1.作用机制　洋地黄通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Na＋K＋－ATP酶，使细胞内Na水平升高，促进Na＋－Ca2＋交换，细胞内Ca2＋水平提高，从而发挥正性肌力作用。长期以来，洋地黄对心力衰竭的治疗过分归因其正性肌力作用。然而，洋地黄的作用部分是与非心肌组织Na＋K＋－ATP酶的抑制有关。副交感传入神经的Na－KATP酶受抑制，提高了位于左心室、左心房和右心房入口处、主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器的敏感性，抑制性传入冲动的数量增加，进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。此外，肾脏的Na－K＋－ATP酶受抑，可减少肾小管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管的转移，导致肾脏分泌肾素减少。这些研究结果引出了一个假说，即洋地黄对心力衰竭并非作为正性肌力药物，而主要是通过降低神经内分泌系统的活性起到治疗作用。

2.用药建议

（1）洋地黄应用的目的在于改善收缩性心力衰竭患者的临床状况，应与利尿药、某种ACE抑制药和β－受体阻滞药联合应用。地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者，尽管β－受体阻滞药可能对运动时心室率增加的控制更为有效。

（2）地高辛没有明显的降低心力衰竭患者病死率的作用，因而不主张早期应用。不推荐应用于NYHA心功能Ⅰ级的患者。

（3）地高辛常用剂量0.25mg/d，70岁以上、肾功能减退者宜用0.125mg，1/d或隔日1次。

（4）虽然有学者主张应用地高辛血清浓度测定指导选择地高辛的合适剂量，但尚无证据支持这一观点。

（5）与传统观念相反，地高辛安全、耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但大剂量对治疗心力衰竭并不需要。

（6）长期应用地高辛。剂量一般在认可的治疗范围内，是否会产生不良的心血管作用，目前还不清楚。

（五）醛固酮拮抗药

1.作用机制　人体心肌有ALD受体，ALD除引起低镁、低钾外，可致自主神经功能失调，交感神经激活而副交感神经活性降低。ALD有独立于AngⅡ和相加于AngⅡ的对心脏结构和功能的不良作用。心力衰竭时，心室醛固酮生成及活化增加，且与心力衰竭严重程度成正比。因而，ALD促进心肌重塑，特别是心肌纤维化，从而促进心力衰竭的发展。

心力衰竭患者短期应用ACE抑制药，可降低血ALD水平，但长期应用时，血ALD水平却不能保持稳定、持续的降低，即所谓“醛固酮逃逸现象”（ALD escspe）。高血压患者，应用ACE抑制药数月后，血ALD水平即上升。心力衰竭患者，ACE抑制药可急性降低血ALD水平，但长期应用作用微弱，仅降20%左右，且个体差异大；血ALD水平波动范围大。即使ACE抑制药能降低静息ALD水平，亦不能防止运动后AngⅡ和ALD水平的升高。非选择性ALD受体拮抗药——螺内酯（盐皮质激素受体、糖皮质激素受体、黄体酮和雄激素受体均有阻断作用）和选择性醛固酮受体阻滞药Eplerenone（选择性阻断盐皮质激素受体、而对糖皮质激素受体、黄体酮和雄激素受体无阻断作用）可以进一步抑制心力衰竭患者肾素－血管紧张素系统作用、阻断醛固酮（ALD）的效应。在ACE抑制药基础上加用醛固酮受体拮抗药，能进一步抑制ALD的有害作用，可望有更大的益处。

2.用药建议

（1）对近期或目前为NYHA心功能Ⅳ级心力衰竭患者，可考虑应用小剂量的螺内酯20mg/d。

（2）至于醛固酮拮抗药在轻、中度心力衰竭的有效性和安全性则尚有待确定。

（3）左心室功能低下并有心衰症状的患者，ACEI和β－阻断药以及地高辛，利尿药等最佳治疗基础上，加用醛固酮受体拮抗药（螺内酯20mg/d或Eplerenone25～50mg/d）可极大地降低该患者的总死亡率和猝死发生率。

（六）AngⅡ受体阻滞药

1.作用机制　与ACE抑制药不同，AngⅡ受体阻滞药（ARB）可阻断经ACE和非ACE途径产生的Ang和AngⅡ受体结合。理论上此类药物对AngⅡ不良作用的阻断比ACE抑制药更直接、更完全。应用ARB后血清AngⅡ水平上升与AngⅡ受体结合加强，可能发挥有利的效应。ARB对缓激肽的代谢无影响，因此不能通过提高血清缓激肽浓度发挥可能对心力衰竭有利的作用，但也不会产生可能与之有关的咳嗽不良反应。应用ARB治疗心力衰竭希望疗效至少等同于ACE抑制药，而不良反应更少。

2.用药建议

（1）ARB治疗心力衰竭有效，但其效应是否相当于或是优于ACE抑制药尚未定论。

（2）当前仍不宜以ARB取代ACE抑制药广泛用于心力衰竭治疗。未应用过ACE抑制药和能耐受ACE抑制药的心力衰竭患者，仍以ACE抑制药为首选。

（3）ARB可用于不能耐受ACE抑制药不良反应的心力衰竭患者，如有咳嗽、血管性水肿时。

（4）ARB和ACE抑制药一样，亦能引起低血压，高血钾及肾功能恶化，应用时仍须小心。

（5）心力衰竭患者对β－受体阻滞药有禁忌证时，可ARB与ACE抑制药合用。

（七）钙拮抗药

1.作用机制　临床上应用钙拮抗药未改善心力衰竭患者的症状或提高其运动耐量，短期和长期使用这类药物治疗可导致严重的不良心血管反应。有些钙拮抗药更选择性地作用于周围血管，对心脏的抑制可能相对较轻，而另一些可能直接对抗在心力衰竭进展中可能起作用的分子机制。

2.用药建议

（1）由于缺乏钙拮抗药治疗心力衰竭疗效的证据，该类药物不宜用于心力衰竭治疗。

（2）考虑用药的安全性，即使用于治疗心绞痛或高血压，在大多数的心力衰竭患者应避免使用大多数的钙拮抗药。

（3）在现有供临床应用的钙拮抗药中，只有氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性，氨氯地平对生存率无不利影响。

（八）环腺酐酸依赖性正性肌力药

1.作用机制　环腺酐酸（cAMP）依赖性正性肌力药包括：①肾上腺素能激动药；如多巴酚丁胺；2－磷酸二酯酶抑制药，如米力农。这两种药物均通过提高细胞内AMP水平而增加心肌收缩力，而且兼有外周血管扩张作用，短期应用均有良好的血流动力学效应。然而长期口服时，不仅不能改善症状或临床情况，反能增加病死率。

2.用药建议

（1）由于缺乏cAMP依赖性正性肌力药有效的证据，以及考虑到药物的毒性，不主张对慢性心力衰竭患者长期、间歇静脉滴注此类正性肌力药。

（2）对心脏移植前的终末期心力衰竭、心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭，以及难治性心力衰竭，可考虑短期支持应用3～5d推荐剂量：多巴酚丁胺2～5μg/（kg·min）；米力农：50μg/kg负荷量，继以0.375～0.750μg/（kg·min）。

（九）中药制剂

1.生脉注射液

主要成分：红参、麦冬、五味子。

功能：益气养阴，复脉固脱。

主治：气阴两亏，脉虚欲脱。心悸、气短、四肢厥冷、汗出、脉欲绝及心肌梗死、心源性休克、感染性休克等具有上述证候者。

用法与用量：肌内注射：1次2～4ml，每日1～2次。静脉滴注：1次20～60ml，用5%葡萄糖注射液250～500ml稀释后使用。

2.参附注射液

药物组成：红参、黑附片提取物。

有效成分：主要含人参皂苷、乌头类生物碱。

药物含量：每毫升注射液相当于生药：红参0.1g，附片0.2g。有效成分含量：人参皂

苷＞0.8mg/ml，乌头碱＜0.1mg/ml。

理化性质：本品为淡黄色或淡黄棕色澄明液体，pH4.5～7.0。

功能：回阳救逆，益气固脱。

主治：厥脱证及阳虚（气虚）所致惊悸、怔忡、喘咳、腹痛、泄泻、痹证等。

适应证：①各型休克。心源性休克、感染性休克、失血性休克、创伤性休克、过敏性休克、神经性休克。②心脏疾病。充血性心力衰竭、心律失常、心肌炎、心肌梗死、冠心病。③血液疾病：再生障碍性贫血、放疗化疗所致白细胞减少、血小板减少。

用法用量：静脉注射或静脉滴注，也可肌注。静脉注射速度宜慢（5min以上）。本品可以直接静脉注射或静脉滴注，也可用5%～10%葡萄糖注射液（伴有糖尿病等特殊情况时改用0.9%氯化钠注射液）适量稀释后使用。

①抗休克治疗：以本品20～40ml静脉注射，根据病情于15min或30min后可重复使用。同时用本品100～200ml静脉滴注维持。

②充血性心衰治疗：静脉注射同上，每日2～4次；或50～100ml静滴，每日1～2次，4周为1个疗程。

③冠心病治疗：50～100ml静滴，每日1～2次，10～14天为1个疗程。

④心律失常治疗：20～40ml静注，根据病情可于15～30min后重复使用。

⑤其他疾病治疗：50～100ml静滴，每日1～2次。肌注每次2～4ml，每日1～2次。

（武　强）