损伤发生机制

阿司匹林主要是影响了胃肠黏膜的防御因子，资料表明NSAIDs经直肠或静脉给药引起的GI损伤与口服给药相似，提示它不仅有局部作用，也存在系统作用。

1.系统作用 表现为阿司匹林通过抑制环氧化酶－1（COX－1）活性，减少胃肠黏膜中前列腺素（PG）合成。1971年，Vane观察到NSAIDs抑制PG合成，并推测这是NSAIDs引起GI副作用的原因。研究表明，PG可增加黏液和碳酸氢盐分泌，增加黏膜血流，稳定肥大细胞和溶酶体膜，保持血液内皮细胞完整，并能促进细胞增殖，抑制胃酸分泌。另外，前列腺素E（PGE）和前列腺素H（PGh）还能抑制自由基产生和中性粒细胞释放酶。应用阿司匹林后，胃肠黏膜中PG合成减少影响黏膜细胞分泌黏蛋白和表面磷脂削弱了胃黏膜屏障，同时抑制了胃、十二指肠上皮碳酸盐的分泌，动脉收缩，黏膜血流减少，血流缓慢并有血栓形成，致使黏膜糜烂、溃疡，减弱了上皮的修复和更新，形成难治性溃疡，甚至引起术后溃疡复发。同时由于阿司匹林抑制血小板环氧化酶（COX）的活性，减少血栓素A2合成，降低血小板的聚集能力，增加了阿司匹林致溃疡的出血率。

2.局部作用 由于脂溶性的阿司匹林能穿透胃黏膜上皮细胞膜破坏黏膜屏障产生直接损伤，使其通透性增加。有研究表明，口服阿司匹林后5～10min内即可观察到损伤，如此短时间出现损伤提示可能不是PG减少所介导的，而为药物与黏膜直接接触所致，损伤多发生在服药后数小时内。局部作用无部位特异性，但是与局部药物浓度有关。局部上皮损伤在内镜下表现为浅表性胃炎、黏膜下出血糜烂，但患者常无明显的自觉症状。因为阿司匹林为弱有机酸，口服后进入胃，在低pH值条件下不解离，经胞膜弥散入黏膜上皮，在细胞内中性环境下成为解离型，于是药物在上皮内浓缩，引起一系列生化改变。实验发现，阿司匹林能损伤线粒体，引起氧化磷酸化脱偶联，使胞内ATP减少，ATP不足破坏了胞间紧密连接的完整性，从而黏膜通透性增大；同时线粒体受损后钙漏出，启动了一系列氧自由基反应，进一步增加黏膜通透性，其损伤由表面的生化反应阶段进入到组织损伤阶段。有作者认为，氧化磷酸化脱偶联引起损伤，而PG合成被抑制只在损伤过程中起维持作用。消化道内的一些侵袭因素如胃酸进入黏膜也引起损伤。另外，黏膜中性粒细胞的黏附、活化，生长因子减少，黏液生成减少及黏膜上皮再生减少等也在阿司匹林所致的GI损伤中起一定作用。动物实验发现，阿司匹林使中性粒细胞活化，释放氧自由基和蛋白酶。

研究表明，阿司匹林和幽门螺杆菌（Hp）是两个最重要的致胃肠黏膜损伤的外源因素。Hp感染可增加胃酸的分泌，诱导黏膜中性白细胞浸润从而增加阿司匹林对胃黏膜的损害。同时两者均可破坏胃黏膜的黏液－碳酸氢盐屏障，导致H＋反渗抑制胃黏膜PG的合成，增加消化性溃疡和消化道出血发生的危险性。阿司匹林所致GI损伤不增加Hp感染，也不明显改变Hp相关胃炎。但对Hp感染是否影响阿司匹林GI副作用尚有争议。Okan等认为NSAIDs可明显增加上消化道出血的危险性，但Hp引发胃出血的危险性较小，二者无交互作用，Hp阳性的NSAIDs相关胃肠溃疡，其出血的危险性较低；Hp不影响阿司匹林胃肠道副作用的发生和发展。但Aalykle等的研究表明，在使用NSAIDs者中，Hp阳性者发生消化性溃疡合并出血的危险性约为Hp阴性者的2倍；Taha等也认为，使用NSAIDs的患者中，50%～70%胃和十二指肠溃疡与Hp有关。Santucci等认为，虽然Hp感染不增加NSAIDs所致黏膜损伤发生率，但与损伤严重程度相关。国内有作者观察长期服用小剂量阿司匹林老年人上消化道出血的发生情况及影响因素，发现出血组Hp感染率明显高于非出血组，Hp感染增加了上消化道出血的相对危险度。