肾脏疾病中的脂质代谢紊乱

（一）肾病综合征（NS）

1913年Munk首先描述了肾病综合征（NS）的血脂异常，此后普遍认为脂质代谢紊乱是NS的主要组成之一，并称之为“类脂性肾病”，这一名称沿用了半个世纪之久。但也偶见严重NS不伴高脂血症者，如系统性红斑狼疮和淀粉样变。Appel等报道NS的高脂血症发生率在70%左右。

NS的高脂血症的表现：①血中总胆固醇（TC）明显升高，且以LDL－C升高为主，HDL正常或减少，造成LDL/HDL胆固醇比例增加。②三酰甘油（TG）轻度增高，VLDL、IDL、LDL和Lp（a）增高。③载脂蛋白谱亦有变化，如ApoB、ApoCⅢ增加，ApoCⅡ/ApoCⅢ比例下降，而ApoAI、AⅡ正常。④HDL亚型的变化，HDL2明显降低，而HDL3中等程度上升。HDL2有抗动脉粥样硬化（AS）作用，它的下降加上LDL、VLDL、 IDL的升高，有利AS产生，也有利于促进肾小球硬化形成。⑤脂蛋白（a）［Lp（a）］是一种特殊类型的低密度脂蛋白，具有致AS和血栓形成的特性。NS患者中高胆固醇血症伴Lp（a）的增高，是发生心血管并发症的危险因素。在成人NS中死于冠状动脉疾患和急性心肌梗死的相对危险性是同年龄、同性别组非NS患者的5倍，在儿童NS中75%以上有冠状动脉疾患。

NS脂质代谢紊乱的确切机制尚未明了，一般认为主要是由于脂蛋白合成和降解失衡所致。

1.血浆胶体渗透压下降　肾小球滤过膜通透性增加，HDL的ApoA1可以有50%～100%从尿中丢失，而且患者血浆中HDL3增加、HDL2减少，说明HDL3在转变为较大的HDL2颗粒之前即在尿中丢失。同时大量蛋白主要是白蛋白从尿中丢失，造成低蛋白血症，血浆胶体渗透压下降，刺激肝细胞增加白蛋白合成，也包括LDL及其他脂蛋白、载脂蛋白的合成，血脂升高的程度往往与血浆清蛋白含量降低呈负相关。输入白蛋白后血清脂质及脂蛋白趋于正常，用右旋糖酐等代替白蛋白维持胶体渗透压，亦得到同样结果，因而推测肝脏的脂蛋白合成亢进，其直接触发点是由于血浆渗透压下降而不是低蛋白血症。体外研究表明渗透压降低直接刺激肝细胞ApoB基因转录，支持这种假说。

2.乳糜微粒、VLDL清除减慢　由于肾小球滤过屏障选择通透性被破坏，载脂蛋白、氨基葡萄糖和脂蛋白脂酶与脂酶辅因子从尿中丢失，影响了脂质降解酶的活性，如脂蛋白脂酶（LPL）活力下降，影响乳糜微粒、VLDL转化和清除减慢。还有受体数量、活性、亲和力、配体改变都能影响含ApoB的脂蛋白与受体结合和清除。

3.卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）活性降低　LCAT是胆固醇酯化降解过程中很重要的酶，NS时可能由于低蛋白血症，使溶血卵磷脂与白蛋白结合减少，而使LCAT活性减低，并且因随尿排泄增多导致该酶水平下降，影响胆固醇酯化，HDL成熟率下降，HDL2减少，HDL3增加，从而减少了胆固醇逆转运与清除。

4.甲羟戊酸清除障碍　甲羟戊酸是胆固醇前体，NS时甲羟戊酸在肾脏代谢和清除障碍，血中甲羟戊酸浓度上升，胆固醇合成增加。

综上，NS脂质代谢紊乱主要与肝脏增加脂质及载脂蛋白的合成；脂质调节酶活性降低及LDL受体活性或数目改变导致脂质清除障碍；尿中丢失HDL增加有关。

调脂治疗能延缓或阻断NS是基于实验动物，但临床资料不多，随着近年来他汀类调脂药物的应用，有报道NS患者用辛伐他汀治疗1年，病情得到部分缓解。

（二）慢性肾功能衰竭

肾功能不全患者常伴有脂质代谢异常，当肾小球滤过率（GFR）低于60ml/min，出现：①TG浓度中度增高（Ⅲ型高脂血症），包括VLDL、IDL、LDL和HDL中TG均升高。②TC可在正常范围内，但存在TC从HDL向VLDL和IDL重新分布现象，即VLDLTC、IDL－C增加，HDL－C下降。③ApoCⅢ增加，ApoA1下降，肾衰竭早期ApoA1/ApoCⅢ比值下降是肾衰竭脂质代谢紊乱的重要标志，此外，ApoB、ApoCⅠ、ApoCⅡ以及ApoE轻度减少或正常。④HDL亚型中发现HDL2/HDL3比值下降，促发AS形成，进而肾小球硬化。⑤最近，有报道慢性肾功能衰竭（CRF）患者，血浆Lp（a）含量升高，可加速动脉硬化形成，合并CRF的心血管病患者病死率高的原因之一是Lp（a）的异常。这种异常在轻至中度肾损害时出现，到肾衰竭晚期则维持在相对稳定水平，因此Lp（a）被认为是CRF患者脂质代谢异常的指标，且不随血透治疗而下降，有学者发现腹透患者Lp（a）升高危险性要大于血透患者。上述变化随CRF进展而越来越明显。

需要指出CRF患者合并糖尿病者或糖尿病进展至尿毒症者，上述脂质代谢异常更严重，且AS危险性也高得多。

CRF的脂质异常的机制尚不清楚，可能是脂蛋白分解代谢和合成之间失去平衡有关，推测甲状旁腺激素（PTH）升高和某些循环抑制物质影响了脂蛋白脂酶和肝脏脂酶活性，减少了TG的分解和清除。尿毒症患者脂蛋白颗粒中载脂蛋白成分的改变也干扰了脂蛋白的代谢。CRF的低蛋白饮食治疗，增加了糖类和脂肪的摄入，或从腹透液中摄取过多葡萄糖，或血透患者的高胰岛素血症及长期应用肝素，肝素后脂酶活力下降，活性脂蛋白、脂酶减少等因素，均加重三酰甘油血症。

高脂血症临床最大危害为AS所致心脑血管意外。在CRF患者中即使其血脂指标与非CRF人群相近，但其AS发生率及心血管并发症高于非CRF人群，控制CRF的高脂血症对延缓CRF进展有很大益处。治疗上除饮食控制外，苯氧芳酸类降低TG最有效，但长期疗效不肯定。还可试用高通量聚砜膜进行血透可使TG明显下降、HDL上升。有报道对于腹透患者将葡萄糖透析液改为多聚葡萄糖透析液可使LDL－TC下降16%。还有使用促红细胞生成素，认为其有轻度降血脂作用（7%～10%），机制不明。

（三）肾移植术后高脂血症

高脂血症是肾移植术后常见并发症，约80%接受移植的患者可产生高脂血症。高脂血症是引发心血管疾病的重要原因，影响移植肾存活率的预测指标。改善高脂血症对减低肾移植术后心血管疾病发生，提高人/肾存活率都有十分重要意义。

肾移植术后高脂血症的发生率各家报道不一，有些学者报道服用硫唑嘌呤（Aza）和泼尼松（Pred）者，高胆固醇血症发生率为27%～70%，高三酰甘油血症也＞50%。随着环孢素（CsA）的使用，高三酰甘油血症的发生率明显下降，但高胆固醇血症的发生率仍高。

影响肾移植前后的血脂水平主要为遗传倾向。肾功能减退或有大量蛋白尿存在以及术前血脂水平、年龄、性别、饮食、体重和并有糖尿病者等因素均与血脂水平相关；而术后某些药物，如糖皮质激素和CsA分别或者可能协同促进了术后高脂血症的发生。

移植后受者的血脂异常表现：①TG水平轻度升高或正常，TC明显增高且更早发生；②VLDL、LDL升高以及HDL降低；③总ApoB水平增加，总ApoA、ApoCⅡ、ApoCⅢ和ApoE无明显变化或增加，多数表现为Ⅱ型、Ⅳ型高脂血症。

肾移植术后高脂血症可加速移植肾病的进展。近年来有证据表明脂质代谢异常对移植肾的急性和慢性排异有促进作用。文献报道术前高胆固醇血症（总TC＞6.9mmol/L）与移植肾急性排异、术后6个月至2年的存活率及肾功能有相关性。术后有高胆固醇血症者，其术后6个月的GFR低于血脂正常者，2年后出现蛋白尿也较多，与移植肾的长期存活有关。亦有报道，血TG水平是慢性排异致移植肾功能丧失的一个独立的危险因子。其机制可能是由于CsA能与脂蛋白结合，高脂血症时CsA与脂蛋白结合增多而血中游离的CsA浓度减少，故易导致排异发生。除此，亦有异常脂质代谢的直接作用。

治疗上主要参考普通人群的治疗原则，控制饮食、谨慎地减少激素和CsA剂量，选用有效的降血脂药物，他汀类药物不仅能降低肾移植术后伴随的高脂血症，还能减少慢性排异的发生，这是由于其抑制T淋巴细胞毒的作用、抑制B淋巴细胞产生同种移植物的抗体、抑制自然杀伤细胞活性、抑制单核细胞的趋化性从而抑制其与内皮细胞内的接触以及抑制肾脏系膜细胞、血管平滑肌细胞增生等非依赖降脂作用的结果。

（四）其他疾病

有蛋白尿的胰岛素依赖型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病患者脂质代谢异常，血清TC和TG升高，HDL降低，并有Lp（a）增高。此外，载脂蛋白和糖基化脂蛋白亦减少。因此糖尿病肾病患者心血管并发症的病死率明显增加。Druml在临床上发现急性肾衰竭患者可较早出现脂谱异常，表现为TG升高，TC正常或下降，LDL和VLDL增高。多种肾脏疾病、高血压肾损害以及腹膜透析患者均可发生高脂血症，主要表现是HDL水平下降，LDL/HDL和（或）VLDL/HDL升高等脂质代谢异常