高脂血症在肾小球疾病进展中的作用

高脂血症除与动脉粥样硬化（AS）关系密切外，与肾脏病变也关系匪浅。

（一）高脂血症引起肾损害

1.外源性高脂血症引起肾损害　大量动物实验中发现，用高胆固醇食物喂养动物可诱导AS形成，同时也导致了肾小球硬化的发生和加速肾脏疾病的进展。如在嘌呤霉素致肾损害基础上再补充高胆固醇饮食将引起大量蛋白尿及肾功能下降。一些研究显示给予高脂血症动物降脂治疗或调整食物中脂质的摄入量可以预防或逆转肾小球硬化和AS的发生。在非糖尿病性蛋白尿、高胆固醇、高三酰甘油血症的患者，其肾功能减退的发生率大于正常对照组的2倍。

2.内源性高脂血症对肾损害　一种遗传性高脂血症大鼠，肥胖性Zucker大鼠，表现为持续性的高脂血症、胰岛素抵抗、严重蛋白尿、系膜增生及最后发生肾小球硬化。又如家族性卵磷脂－胆固醇酰基转移酶（LCAT）缺乏症患者年轻时即出现高胆固醇血症，并出现蛋白尿，其中大部分患者有进行性肾小球硬化。又如脂蛋白肾病与ApoE的基因多态性和变异有关，表现为ApoE水平明显升高，肾小球毛细血管襻高度扩张，管腔内充满脂蛋白栓塞而出现肾病综合征，最终发展为慢性肾功能衰竭。

虽然大量研究表明无论外源性还是内源性高脂血症都能引起肾脏的损伤，与肾小球硬化的发生相关。但也不是所有的高脂血症动物都会发生肾损伤，例如Watanabe遗传性高脂血症兔是一种缺乏LDL受体而有明显高脂血症的动物，有严重的动脉硬化而肾损伤不多见。给糖尿病兔喂高胆固醇饲料可发生肾动脉硬化，却没有明显动脉硬化。还有大多数高脂血症患者出现肾损害的概率并不高，实验研究也发现，在正常的肾脏中，脂蛋白对系膜细胞没有影响，但肾小球受损后则导致大量的脂蛋白聚集于系膜区，引起系膜细胞增殖，说明高脂血症本身不一定是一个始动因素而更可能是一个重要的加重因素。高脂血症、动脉硬化、肾小球硬化三者间的相关性，尚待进一步研究。

（二）高脂血症引起肾小球固有细胞损害的机制

近年来发现在AS和肾脏疾病患者中均存在血脂异常，肾脏的血管组织是心脏输出的重要灌注部分，因而推测类似在大血管见到的脂质诱导的血管反应及其变化，可能参与了肾小球微血管病变的发生。临床和实验研究也表明肾小球系膜细胞在来源和功能上与血管平滑肌细胞的相似性，如二者均为间皮细胞来源；组织形态相似；具收缩作用，Ca为依赖性，可被血管紧张素－血管升压素、血小板源性生长因子等所调节；对某些生长因子和细胞因子能产生增生效应，这种效应又可被肝素所抑制。高度提示AS和肾小球硬化有相似的病理生理基础，包括：①在AS斑块及肾小球损伤部位均有脂质、LDL和氧化修饰的LDL（ox－LDL）的沉积；②在AS和肾小球硬化的部位均有单核细胞的浸润，并有泡沫细胞形成和聚集；③AS部位有平滑肌细胞增殖，而肾小球硬化部位有系膜细胞增殖以及细胞外基质的增多。分析总结高脂血症在肾脏疾病进展中的作用就其机制研究涉及以下几方面。

1.肾小球内脂质沉积　在慢性非炎性肾小球损伤中观察到肾小球内脂质沉积。Lee等报道631例肾活检标本中用间接免疫荧光法检出8.4%非硬化肾小球有脂质沉积。还有报道Ⅲ型高脂血症患者的肾小球内见有广泛的脂质沉着。

（1）受体介导球内脂质沉积：现已证实在肾小球上皮细胞和系膜细胞上有LDL受体和ApoB及ApoE受体，但发生慢性肾脏疾患时，这些受体表达上调，脂蛋白可通过与受体结合进入球内呈颗粒样沉积于系膜区或脏层上皮细胞区等。Sato H等研究发现患者的肾组织中ApoB阳性者蛋白尿严重，血胆固醇浓度增高；ApoE阳性者肾小球粘连严重；二者都阳性者则系膜增生并上述所有改变。近年研究还发现肾小球系膜细胞有与更具活性的ox－LDL相结合的受体，ox－LDL对肾小球系膜、上皮细胞和内皮细胞更具有细胞毒作用。

（2）非受体介导球内脂质沉积：血浆LDL水平上升使内皮细胞膜的胆固醇/卵磷脂比例发生变化，脆性增加；高胆固醇血症可导致血浆肾渗透压升高，损伤内皮细胞；其次高胆固醇血症还损伤内皮细胞产生PGE2的能力，从而损伤肾脏微血管功能；巨噬细胞释放血管活性物质等因素造成内皮细胞损伤，均有利于脂质沉积。

卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）活力缺陷的患者，如某些先天性或获得性肝脏病患者，由于不能酯化胆固醇而造成异常大量LDL的脂质层，肾小球进行性硬化。肾组织活检电镜下显示肾小球毛细血管基底膜和系膜区有异常的LDL致密物沉积，提示因LCAT活力下降，改变了LDL理化性质，致使LDL沉积于肾小球内。

2.肾小球内单核/巨噬细胞浸润　与AS损害相类似，在许多肾小球疾病中有单核细胞的聚集以及泡沫细胞形成。在多种实验性肾炎模型和肾脏患者的肾小球和（或）小管间质内有脂质和脂蛋白沉积，它们通过受体介导进入系膜细胞刺激产生和释放单核趋化蛋白－1（MCP－1）、单核－巨噬细胞克隆刺激因子（M－CSF）刺激单核－巨噬细胞的增殖和趋化。另LDL氧化生成卵磷脂对单核细胞亦有趋化作用。系膜细胞和巨噬细胞经“清道夫受体”摄取LDL、ox－LDL、乙酰化LDL或β－VLDL形成泡沫细胞后产生一系列介质引起组织损伤，包括多种细胞因子和能刺激胶原合成和系膜细胞增殖的介质，还包括各种蛋白酶，如溶酶体酶、β－葡萄糖醛羧酶、中性蛋白酶，促使内皮细胞膜促凝活性表达及肾小球内纤维素沉积。巨噬细胞修饰LDL和VLDL后，可改变血管活性物质的比例，如血管舒缩物质比例改变等，启动炎症过程造成肾小球损伤。

例研究发现，将ox－LDL和溶血卵磷脂加入体外培养的肾小球内皮细胞中，可促进单核细胞黏附和内皮细胞膜脂改变，增加黏附分子的表达，使内皮细胞功能异常。

3.系膜细胞增殖和细胞外基质积聚系膜细胞具有调节肾小球滤过，生成基质成分，参与众多肾小球疾病发生和发展。系膜细胞与血管平滑细胞一样，能经受体介导捕获脂蛋白。体外实验发现小剂量LDL能促系膜细胞增殖，大量LDL有细胞毒作用。各种生长因子能增加系膜细胞对LDL刺激的增殖反应；同样LDL也能增加系膜细胞对生长因子刺激的增殖反应，这种协同可能与LDL受体表达上调有关。

细胞外基质（ECM）是由多种成分形成的高度有序的网状结构，包括Ⅳ、Ⅴ型胶原、层粘连蛋白（LN）、纤维连接蛋白（FN）以及少量糖蛋白，基质增多是合成增多或降解减少共同结果。多种脂蛋白，包括LDL、氧化或糖化修饰的LDL都能刺激ECM增多。由脂质介导的肾小球损伤的实验模型中发现系膜基质扩张，降脂治疗能减少ECM积聚。体外实验发现内皮细胞接触ox－LDL后产生血小板源性生长因子（PDGF），其是一种对间质细胞源性细胞强有力的促有丝分裂素，导致系膜细胞的增殖。LDL可刺激体外培养的系膜细胞的转化生长因子－β（TGF－β）mRNA的表达并诱导FN和Ⅳ型胶原mRNA及蛋白的表达上调。另一方面TGF－β通过对纤溶酶原/纤溶酶系统的影响，减少ECM降解，因此TGF－β是ECM聚积致肾小球硬化的重要介导因子。

除此，体外实验发现LDL和HDL均能促进肾小管细胞增殖，刺激肾小管上皮细胞使其活化，进而使间质成纤维细胞分化和ECM合成，提示脂质与肾小管、间质病变相关。

另外，最近发现肾小球基底膜上的130 000残基（HS－GAG），与LDL受体序列相似，它与ApoB结合后中和了肾小球基底膜电荷，使肾小球基底膜的通透选择性降低，白蛋白和脂蛋白脂酶活物从尿丢失，更加重高脂血症，形成恶性循环。

综上所述，脂蛋白的异常可致肾小球内脂质沉积，肾小球泡沫细胞积聚而发生肾小球硬化。LDL被系膜细胞摄取导致系膜细胞增殖，并引起巨噬细胞化学趋化因子增加；同时系膜细胞和巨噬细胞经胞膜受体摄取脂质，由于膜受体有部分反馈作用，致使细胞内脂质不断增加；加之巨噬细胞正常清除功能受损，增加胞内脂质含量，形成泡沫细胞。球内的巨噬细胞和泡沫细胞可产生释放一系列炎症介质，导致系膜细胞功能异常，ox－LDL也可以直接损伤系膜细胞。另外脂质增高可引起血管内皮细胞功能异常，改变了血管紧张性，增加了肾小球内压，系膜细胞增殖和系膜基质的增多导致肾小球硬化。