在常规剂量下，抗酸药物的不良反应很少，但如果使用不当，大剂量或长期使用，将会出现多种不良反应，乃至中毒。最常见的不良反应是排便习惯的改变、中等程度的腹泻。由于抗酸药能直接影响其他离子的吸收，特别是服用大剂量的溶液制剂，可能引起酸中毒。如服用大量含钙的抗酸药，可能引起乳-碱综合征，同时也影响共服的其他药物的吸收。
（1）心血管系统：如果服用大量的含镁的抗酸药，可导致高镁血症，出现循环虚脱，服用含钠的抗酸药也会引起心脏衰竭。
（2）呼吸系统：严重的高镁血症会引起呼吸麻痹。
（3）神经系统：服用过量的铝或铋会引起腹泻。
（4）内分泌：一般抗酸药均含有大量的糖，影响糖尿病病人的症状控制，因此，很多国家都要求控制抗酸药内无效的糖分的含量。
（5）过量地服用碱式硝酸铋、次没食子酸铋或铋的氯氧化物，易造成铋性脑病，出现共济失调、精神错乱、语言失控、肌痉挛等。但作为抗溃疡使用的枸橼酸铋钾，含铋量很少，相对是安全的。
（6）钠盐和钙盐可引起代谢性碱中毒，特别是肾功能受损患者，发生代谢性碱中毒的风险增加，通常表现为情绪变化、疲劳、呼吸缓慢、肌肉无力及心律不齐。因此，长期、大剂量应用时应注意相关症状，一旦发生代谢性碱中毒应当采取适当方法纠正体液和电解质平衡紊乱，如补充氯离子和钾离子。
（7）氢氧化铝可影响磷的吸收，导致低磷血症、骨质疏松和骨软化症，故不宜长期、大剂量使用。如必须长期、大剂量使用时，应在饮食中酌加磷酸盐。另外，含铝制剂也可引起血清胆酸浓度增加，诱发肝、胆功能异常，需引起注意。
（8）消化系统：镁盐可能引起腹泻，钙、铝、铋盐均可能引起便秘，铝盐甚至可能造成肠梗阻，铋盐可引起类似的黑粪症，而碳酸氢钠在胃内会释放出大量的二氧化碳，严重者会出现胃破裂。
（9）泌尿系统：铋制剂可引起可逆性的肾衰竭，但发生率相当低。
（10）皮肤：有报道使用矽酸镁会引起顽固性药疹。
（11）骨骼和肌肉：个别肾功能正常的患者和与磷酸盐结合的肾衰竭患者，长期服用铝制剂会引起骨软化。
对于新生儿、鼻饲患者、心肾衰竭患者、糖尿病患者，服用抗酸药有一定的危险性，应予以注意。抗酸药对生育力、避孕和妊娠期的作用尚不清楚，但由于抗酸药影响乳汁的pH，婴儿通过乳汁摄取这些金属，有发生脑病的危险。
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