如何处理拉米夫定诱导的变异

拉米夫定是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物。但是随着用药时间延长，HBV产生的耐药让医师和患者顾虑重重。HBV对拉米夫定耐药是HBV-DNA聚合酶突变所致。耐药基因位点（YMDD）位于聚合酶的C区（rtM204Ⅰ或rtM204V），分别是YMDD中的蛋氨酸（M）被异亮氨酸（I）或缬氨酸（V）所替代，形成YIDD或YVDD变异，这两种变异分别是HBV基因组第739位碱基腺嘌呤被鸟嘌呤取代（A→G）和第741位碱基鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代（G→T）。拉米夫定作用靶位为HBV-DNA聚合酶C区。有研究表明，拉米夫定与HBV逆转录酶的亲和力与位于第552位氨基酸侧链长度有关，异亮氨酸和缬氨酸取代蛋氨酸，使侧链氨基酸长度缩短，使逆转录酶dNTP结合区增大，不适于拉米夫定结合，从而诱发耐药性。此外，位于逆转录酶B区第528位亮氨酸被蛋氨酸取代（L528M），可增加HBV的复制能力和耐药性。拉米夫定所诱导的YMDD变异的比例随着服药时间的延长而增加，第1年、2年、3年、4年的耐药发生率分别为14%、38%、49%和66%。当变异株成为优势株时，就可能出现耐药，病毒重新活跃复制，病毒载量升高。

HBV对拉米夫定耐药导致肝炎急性发作，与宿主的免疫因素和病毒复制有关。病毒滴度高可激活机体抗HBV的细胞免疫反应，如果这种反应足够强大，可实现HBeAg血清转换、HBV-DNA消失和机体恢复。如果这种反应不足以抑制病毒复制，则表现为肝功能持续异常。如果这种强大的免疫反应发生在肝脏基础差或晚期肝病患者，则可能出现快速进展的肝功能失代偿，甚至肝衰竭。因此，拉米夫定长期治疗过程中YMDD变异的发生及由此所引发的病毒反弹、肝功能恶化应引起临床医师的重视和警惕。在2000年前后，由于处理YMDD变异的经验缺乏，不少乙肝患者付出了生命代价。在抗病毒药物的选择以及是否延长拉米夫定治疗期限时，要权衡抗病毒效果与出现耐药后可能带来的病情加重之间的利弊，尤其是终末期肝病的病人。在出现病毒变异耐药后，应根据病人的个体情况改用其他抗病毒药物治疗，如干扰素、其他核苷类药物等。但应注意的是，最好将新的抗病毒药物与拉米夫定重叠使用1～3个月，以免造成因突然停用拉米夫定，导致可能还存在的野毒株失去抑制而大量复制，进一步加重病情。