弓形虫与神经生物学

Robert Sapolsky
罗伯特·萨波尔斯基
斯坦福医学院神经学和神经外科教授。

如果你想要克服自己的某些保守性，也许感染弓形虫对你来说是件好事。

——《弓形虫与神经生物学》

罗伯特·萨波尔斯基：要神经学家接受与自由意志相对的决定论，这是一场没有尽头的斗争，我一直认为，神经科学领域几乎没有自由意志的余地，就算有，那也只是在最无趣的地方存在，而且其范围也不会太广。但是我一直在思考，神经科学里有一个全新的领域，我也正在着手去研究。这个全新领域涉及到操纵我们行为的寄生虫的奇异世界。这其实并不那么令人惊讶，有各种各样的寄生虫会进入到生物体内，它们要做的就是寄生于生物，增加自身成功繁殖的可能性，甚至在一些例子中，它们还可以操纵宿主的行为。

有些寄生虫着实令人震惊。有一种叫作藤壶的寄生虫，它会骑在雄蟹的背上给它注射雌激素，直到雄蟹的行为雌性化为止。这样一来，雄蟹就会在沙子里挖一个洞放卵，尽管它根本就没有卵。但是藤壶就是会这么做，让雄蟹给自己建一个窝。还有些例子，比如黄蜂会寄生于毛毛虫身上，让毛毛虫将自己的巢穴包围起来。这都是些非同寻常的例子。

我的实验室开始关注一种寄生于哺乳动物身上的寄生虫。它是一种原生生物，被称作“弓形虫”。如果你怀孕了，观察一下周围怀孕的人，你就知道，为什么准妈妈们会担心猫的粪便、猫窝以及猫的一切，因为它们可能会携带弓形虫。你当然也不想要弓形虫进入胎儿的神经系统，因为那简直就是一场噩梦。

弓形虫的正常生命周期在自然史中算是一个特例。弓形虫可以在猫的内脏里进行有性繁殖，它是从猫的排泄物里产生的，而猫的排泄物又会被老鼠这样的啮齿动物吃掉。所以在这个意义上，弓形虫的进化挑战在于，要算计出怎么让猫吃掉啮齿动物。它本可以用不怎么灵巧的方式去实现，比如影响啮齿动物的行动力这样的方法。但弓形虫发展出一种更好的能力去改变啮齿动物的本性。

如果你拿一只实验鼠，它是历经5 000代才变成了一只实验鼠的，它的祖先原来就在现实世界中生存，如果你在鼠笼的一个角落放一些猫尿，老鼠就会跑到另一边去。这完全是天生的闻到猫的气味时的反应，因为猫尿里包含了猫的信息素。但是拿一只感染了弓形虫的实验鼠，它就不会再害怕猫的味道了。实际上，它甚至还会被猫的气味所吸引。这绝对是你前所未见的事情！弓形虫知道如何让猫尿的气味对老鼠产生吸引力，它会让老鼠凑过去检查猫的气味，从而让这只老鼠完全成为猫的盘中餐。弓形虫的生命周期也很复杂。

这个实验大约是6年前英国的一个团队做的。当时研究人员还不完全清楚，弓形虫在老鼠的大脑里做了什么。所以一直以来，我实验室的一部分工作就是，去弄清楚其中神经生物学方面的机理。首先这是一件确实发生了的事情：感染了弓形虫的啮齿动物（老鼠）确实会受到猫尿的吸引。你可能会说：“这只老鼠所做的所有古怪的事情，可能是因为寄生虫把它的大脑变成了一块瑞士奶酪，这并不是什么特殊的行为紊乱现象。”但事实并非如此，它们依然是正常的动物，它们的嗅觉依然正常，它们的社交行为依然正常，它们的学习能力和记忆力也正常。所有这些都很正常。它的那些古怪的行为也不是遗传而来的。

你会说：“好吧，就算不是刚刚我说的那样，那也可能是弓形虫知道怎么去摧毁啮齿动物大脑里关于恐惧和焦虑的大脑回路。”但也并非如此。那些老鼠依然天性畏光，它们依然是夜间活动的动物；它们也还是害怕空旷的空间。你也可以作出调整让它们畏惧新事物。整个系统完美地运行着。但弓形虫以某种方式切断了宿主的恐惧回路，使它们不再对捕食者的气味感到害怕。

自此我们开始关注这一点。我们做的第一件事就是，把弓形虫植入到一只老鼠体内，弓形虫从老鼠的内脏进入神经系统，大约用了6周时间。我们观察了弓形虫是从哪里进入的鼠脑。它在老鼠体内形成了囊肿，一种隐蔽性很高封闭式囊肿，最后占据了整个鼠脑。

这个观察结果令我们很失望。我们观察了囊肿分布在不同脑区的数量，原来弓形虫一开始就知道驻扎在控制恐惧和焦虑的脑区是最有利的，这个区域就是被我们称为杏仁核的脑区。当人们遭遇创伤后，压力会变得紊乱，杏仁核就会异常活跃。也就是说，杏仁核掌管着老鼠对捕食者的恐惧情绪，而弓形虫知道怎么进入这一脑区。

接下来我们发现，弓形虫会占据杏仁核里的神经元树突，也就是神经元相互联系的分支和线路，并扼杀这些树突，借此再切断大脑回路，使那里的细胞变少。这种寄生虫竟然会活跃于大脑中关于恐惧至关重要的部分里，这确实很有意思！但我们并不知道，它为什么只消除了对捕食者的恐惧感，而对亮光等产生恐惧的脑区依然是好的。弓形虫竟然知道怎么找到特定的大脑回路！

所以到底发生了什么？它做了什么？因为它不仅只是摧毁了某种特定的恐惧反应，它也创造出了新的东西，就是让老鼠会被猫尿吸引。现在我们来谈谈它是如何变得如此诡异的。当你观察大脑里的回路，性状良好的回路会吸引神经元，从而变成新陈代谢活跃的回路，不同的回路之间会相互交流，这是一个合理的且很好理解的过程，包括对捕食者的恐惧也是这些回路的作用。这些回路包含了杏仁核、下丘脑还有其他使生物体变得兴奋的脑区里的神经元。这就是一个性状良好的回路。

同时，还有一个性状完好的回路与性吸引有关。这一回路的一部分穿过了杏仁核然后进入其他脑区。当你观察一只正常的老鼠，把它置于包含猫的信息素的猫尿面前，老鼠就会表现出应激反应，正如你所预期的那样。这是因为它的应激激素水平会上升，从而激活脑区里固有的恐惧回路所导致的。现在，你观察一些被弓形虫感染的老鼠，当它们开始变得喜欢猫尿的气味的时候，你把它们放到猫的信息素周围，你就会看不到老鼠表现出恐惧。由此，我们可以推断，老鼠大脑中的恐惧回路并没有被正常地激活，而性回路却被激活了。换句话说，弓形虫知道怎么去控制性回路。你把感染了弓形虫的雄鼠放到大量猫信息素旁边，它们的睾丸就会变大。弓形虫知道以某种方式让猫尿对啮齿动物产生性唤起效果。这完全令人震惊！所以这在一定层面上解释了所有事情：“它居然可以控制性唤起回路。”

在这一点上，我们不知道猫尿对雌鼠构成吸引力的基础是什么。我们还在对此进行研究。

英国利兹大学的一个团队已经做出了一些出色的研究，他们研究了弓形虫的基因组，我们是合作进行的这项研究。弓形虫是一种原生动物寄生虫。弓形虫和哺乳动物拥有共同的祖先，最近的共同祖先也是数十亿年前的了吧，我想没人知道具体数字是多少年前。如果你观察弓形虫基因组内部，你就会发现它具有两个版本的基因，被称作酪氨酸羟化酶。如果你研究神经化学的话，你就会震惊得跳起来，并对此激动不已。

酪氨酸羟化酶是一种至关重要的酶，用于制造多巴胺，多巴胺是大脑里的神经递质，主导回报和对回报的预期。可卡因就是作用于多巴胺系统，所有其他类型的安乐剂都是利用的这个原理。多巴胺是用来控制生物体快乐、吸引和预测行为的。弓形虫基因组里有制造这种东西的的哺乳动物基因。它的基因上有一个用来指挥的小尾巴，当它遇到真正的酶时，它就会从弓形虫里分泌出来，进入神经元。弓形虫并不需要知道怎么激活神经元，因为它掌管了大脑里的化学物质，使它们全部为其所用。

但观察了弓形虫的近亲寄生虫，我们发现它们并没有上述提到的弓形虫所拥有的基因。现在我们正在观察弓形虫的基因组，检查其是否拥有能为大脑传递信息的基因，包括血清素、乙酰胆碱、去甲肾上腺素，等等。我们检查了每一个你所能想到的基因，结果是，弓形虫没有那些。弓形虫只拥有这一个基因，能进入哺乳动物大脑的整个回报系统的基因。

在这个基础上，你可能会问：“那其他物种又是怎样的呢？弓形虫又会对人类做些什么呢？”想到它在啮齿动物身上的作为，还是很有意思的。如果你感染了弓形虫，而且你又怀孕了，如果弓形虫进入了胎儿的神经系统，那这在临床上可是一个巨大的灾难。如果你没有怀孕，而你感染了弓形虫，你会有一个炎症期，但最终会进入潜在的无症状阶段，那时那些囊肿就已经进入了你的大脑。这个阶段在老鼠身上就表现为，它开始出现奇怪的行为。有意思的是，那正是在寄生虫开始制造酪氨酸羟化酶的时候。

所以，对于人类会怎样呢？有文章称，他们对感染了弓形虫的人做了神经心理学测试，结果显示他们变得有点容易冲动。但其中的女性没那么冲动，这也许和睾丸素有关。以下才是令人震惊的：两个独立的团队都报告称，相比于健康的人，受弓形虫感染的人死于无所顾忌的超速所导致的车祸的可能性多了3～4倍。

换句话说，一只感染了弓形虫的老鼠会做一些不计后果的事，而这些事情本来是它天性中不会去做的，比如朝着猫的气味奔去。也许，一个感染了弓形虫的人也开始有倾向去做一些不计后果的事，而这些事情原本是我们不会做的，比如开车时让自己的身体以超重力的速度横冲直撞。这不是说弓形虫进化得让人类变成猫的盘中餐。这纯粹是一种趋同。它控制着我们和啮齿动物体内同样的神经生物学构件，所以做出了类似的事情。

在一定层面上，比起全世界25 000位相互扶持的神经科学家，这一原生性寄生虫更了解焦虑和恐惧的神经生物学机制，这可不是一个少见的模式。看看狂犬病病毒，它比起我们这些神经科学家更了解偏激，它知道怎么让你变得偏激；它知道怎么让你想去咬人，然后通过含有狂犬病病毒的唾液，传染给另一个人。

对我而言，弓形虫的故事是一个新领域，光是新领域，就很令人感兴趣了。也许这也有助于对恐惧症的治疗。但毫无疑问，这只是冰山一角，还有其他很多寄生虫。甚至在更广泛的意义上，天知道还有什么未被发现的生物学领地，使得我们的行为并没有像很多人所以为的那样有自主性。

人类感染像弓形虫这样的寄生虫，在热带地区更加普遍，在那里基本上有一半的人都感染了寄生虫。而对于温带的地区的老鼠长得更矮这一现象，我并不理解其中的原因，我也不想去关注这个问题。在很多发展中国家，很多人都是因为赤脚走在猫曾待过的土壤上而感染了弓形虫。也有可能是食物没有清洗得足够干净，通过手而感染的。

几年前，我和我们医院里几位研究弓形虫的医生开了一个座谈会，他们在妇产科负责做弓形虫测试。当时他们没听说过这个故事，而我准备跟他们讲讲。突然，有位医生跳起来，40年前的记忆涌现在他的心头，他说：“我记得，当我还是住院医生时，我在做器官移植转换。当时有位年长的外科医生说，如果碰到因摩托车事故导致的死亡情况，要记得给死者的器官做个弓形虫测试。我一直不知道其中的原因，是你们对弓形虫的研究让我终于明白了！”

最后对弓形虫的评价是什么呢？这还要看情况，如果你想要克服自己的某些保守性，也许感染弓形虫对你来说是件好事。自从我们在实验室里研究弓形虫，每一次我们在实验室开会时，我们就会猜测哪个人感染了弓形虫，因为感染弓形虫与某个人的无畏程度有关。谁知道呢？但这依然很有趣。

你们还想知道一些令人感到恐怖的事情吗？这里还有一些，但并不令人惊讶。美国军方也知道弓形虫及其对生物体行为的影响。但我想他们只是表面上对弓形虫感兴趣。我只是对研究一种寄生虫，从而让哺乳动物突然去做它们原本不能做的事情感兴趣。但是突然，感染了这个寄生虫，这只哺乳动物就有点想去这么做了。谁知道呢？但我想美国军方应该是警惕弓形虫的。

在弓形虫研究领域，有两个团队展开了合作。一个是乔安妮·韦伯斯特（Joanne Webster）的团队，当她第一次关注到弓形虫时她还在牛津大学，现在她去了伦敦的帝国理工大学。另一个是在利兹大学的格伦·麦康基（Glenn McConkey）的团队。两者相比，乔安妮更像是一名行为主义者，格伦更像是研究酶的生物化学家。我们共同进行了最后的神经生物学研究，在这个过程中我们聊了很多东西。

已经有很多文献表明，感染弓形虫和精神分裂的患者之间具有统计联系。这并不是很大的联系，但确实存在。精神分裂者感染弓形虫的可能会更大，但对于其他相关的寄生虫，就没有这样的统计结果了。精神分裂和怀孕期间养猫的母亲之间也存在统计关联，有很多关于这方面的文献。不论何时，如果你感染了弓形虫，那也就招来了精神分裂的恶魔，这一不可遏制的恶魔就是遗传上的“疯狂猫夫人”（Crazy Cat Lady）⁽¹⁾，你们知道这个游戏吧，一位女士住在养了43只猫的公寓里，到处都充斥着含有弓形虫的猫的排泄物。

有两件确实有趣的事情：回到多巴胺和酪氨酸羟化酶基因上，弓形虫以某种方式欺骗了哺乳动物，让它产出更多的多巴胺；在精神分裂患者身上，多巴胺水平又太高了。所以，医学上主要从神经化学层面来对精神分裂进行治疗。而且感染弓形虫的啮齿动物的大脑中的多巴胺水平也提高了。最终来自乔安妮·韦伯斯特的团队的结论就是，如果有一只受弓形虫感染，且目前正处于认为猫尿有吸引力的阶段的老鼠，你利用治疗精神分裂的药物堵塞它的多巴胺接收器官，你就会发现，它不再被猫尿所吸引了。所以，这与精神分裂确实有些联系。

2009年12月2日

(1)“疯狂猫夫人”是一款属于物理类的益智游戏：一个孤苦可怜的夫人举目无亲，现在只有猫陪伴在她的身边，但现在所有的猫都逃离了，你一定要帮助猫夫人找回它们，引导猫咪们回到指定的笼子里，寻猫的路上有很多障碍，堆积的木箱、凶恶的野狗、更有神奇的传送镜。——译者注