药用黄腐酸和乌金口服液技术探讨

张常书

（上海通微生物科技有限公司 上海 200040）

摘 要：乌金口服液是经我国卫生部批准生产的黄腐酸制剂，它的技术指标与我们常见的药用黄腐酸有很大差别，但乌金口服液的技术标准依据尚不明确，其药用价值有待研究。目前，我国农用黄腐酸和药用黄腐酸的定义、技术指标和检测方法还有待探讨。

关键词：药用黄腐酸 乌金口服液 技术标准 检测方法 药用价值

The Discussion on Technique of Medicinal Fluvic Acid and Humic Acid Oral Liquid

Zhang Changshu

(Shanghai Tongwei Biological Technology Co., Ltd., Shanghai, 200040)

Abstract: Wujin oral liquid is fulvic acid preparations approved by the Ministry of Health, and its technical standards is very different with common medicinal fulvic acid, but technical standards of Wujin oral liquid are not clear, and its medicinal value should be studied. At present, the definition and examination method and technical standard of agricultural fulvic acid and medicinal fluvic acid should be discussed.

Key words: medicinal fluvic acid; Wujin oral liquid; technical standard; examination method; medicinal value

1 乌金口服液的来由和技术指标

1998年我国卫生部批准了“中药成方制剂”乌金口服液标准WS3-B-3367-98，并以国药准字Z41020418颁发了生产许可证，该产品中含黄腐酸0.1%，是我国首次经国家认可的药用黄腐酸制剂，并且公布了黄腐酸的技术标准和检测方法。

乌金口服液主要技术指标是：黄腐酸0.1%，允许波动范围90%～110%，E4/E6值≥10、pH6～8，在紫外光灯下显示荧光，加酸则消失。这几项技术指标中，难度最大的是E4/E6值。

乌金口服液的命名，是利用“本草纲目”记载中的“城东腐本”即中药中的“乌金石”。该味药碱性无毒，适用于心绞痛、止血、便血、虫咬伤等，取渍涂之。早在明代乌金石己被列入中药草治病范围。如果从西药角度审批国家药品登记是不可能的，因此，人们把黄腐酸看成是中药更容易得到药政部门的认可。因为黄腐酸是一类结构和理化性质相似的多分子混合物，没有确定的分子式和分子量，药理药化和“三致”都很难确定，笔者早在20世纪70年代通过制药厂开发研制的7种腐植酸药物制剂，经长达10年的临床试验和药物报批，结果徒劳无功，因此放弃了腐植酸药物的研发。而今“乌金口服液”的中药制剂，获得了国家卫生部的认可，这是一种明智之举。

2 乌金口服液与黄腐酸的物质特征

乌金口服液是以中药命名而被认可，但是本草纲目中“乌金”虽然指的是腐植酸，可是这里却以黄腐酸来代替了腐植酸这个更大范围的物质概念。黄腐酸是公认的更有药用价值的小分子高活性腐植酸，是“乌金”中的精华，但它的物质特征范围和分子量要比腐植酸小很多，也就是说具有明显药用价值的腐植酸(包括棕黑腐植酸)都排除在“乌金”之外，这是不合理的。

乌金口服液取腐植酸之精华无可非议，但从药理药化角度分析，乌金口服液重点是通过内服，作用于肠道，特别是常见肠胃病中的胃溃疡和十二指肠溃疡，急慢性肠胃炎等，需要高分子的腐植酸形成凝胶态的物质来保护肠粘膜，修复溃疡，这是早经临床实践证明的行之有效的医治方法，可小分子的黄腐酸很难形成凝胶保护膜，对防治肠道病不如高分子的腐植酸。因此，将“乌金”用黄腐酸取而代之，对防止肠道疾病的药理药化很难令人信服。

更令人不解的是，常规的矿源黄腐酸定义在“酸可溶水可溶”范围，而乌金口服液中的黄腐酸定义在E4/E6值≥10的范围，这是一个敏感而严肃的问题，下面我们将重点讨论黄腐酸的定义和技术指标及检测方法问题。

3 药用黄腐酸的定义和乌金口服液的技术指标

我国对矿源黄腐酸的确切定义至今仍不明确，但是从概念上讲，黄腐酸是相对总腐植酸中的较小分子类物质，可以溶于水和低pH的酸，也可在碱性中溶解，它的酸性基含量高，总酸性基在8～10 mgq/g。黄腐酸在化学分析上，常用5%稀HCl处理，不絮凝的腐植酸称为黄腐酸。近年张常书等人发表文章提出用“酸析法”分类黄腐酸、棕腐酸、黑腐酸3种腐植酸，pH≤2可溶的腐植酸称为黄腐酸。这个分类范围和方法与国外一些国家对黄腐酸的分类方法接轨，但在国内还没有达成统一。

乌金口服液中的黄腐酸，用E4/E6值作为界定方法并要求达到10，这个指标高于国内任何一种黄腐酸，我们做了大量的分析测试，目前国内真正的黄腐酸E4/E6值一般在6～8，大家公认的哈密黄腐酸，其E4/E6值为7.8，而乌金口服液的黄腐酸为何要定在10呢？E4/E6值≥10有什么意义？它的药用价值又在哪里？

从药理药化角度分析，是否腐植酸中分子量越小的物质更有药用价值？如果从细胞吸收和血液“微循环”考虑，小分子的物质较大分子物质更易于吸收和循环，但黄腐酸中的较小分子类物质，是否还能代表黄腐酸？总腐植酸(包括黄腐酸、棕腐酸、黑腐酸)在多家医院临床应用确认了其疗效，如果过于强调小分子黄腐酸的作用和效果，也许达不到其药用效果。

从黄腐酸文献上分析，用可见光光谱中465 nm与665 nm吸光度之比，测试腐植酸的E4/E6值，它代表某一个腐植酸的特征性常数。一般来说，E4/E6值代表某种腐植酸物质的结构特征和相对分子量；分子量越大缩合度越高的黑腐酸E4/ E6值越低；相反，分子量越小，缩合度越低的黄腐酸E4/E6值越高。经对数十种腐植酸产品的测试结果表明，E4/E6黑腐酸为3～4，棕腐酸为4～5，黄腐酸为6～8。但黄棕黑3种腐植酸因资源产地，芳化程度和分子结构的变化而变化，并没有规律性。我们研究发现，腐植酸的E4/E6值除上述条件外，与该物质的发色基团和透明度有很大关系，当人为改变其发色基因化学键结构，E4/E6值则发生较明显的变化。因此，我们认为腐植酸的E4/E6值≥10并不能代表真正的黄腐酸，比如新疆哈密的药用黄腐酸，E4/E6值为7.88，这是目前国内最高的E4/E6值，但乌金口的E4/E6值确定为10，不但太高又无依据。E4/E6值≥10的黄腐酸是不是真正的黄腐酸？这是一个值得探讨的严肃问题。我们认为E4/E6值可以作为定义黄腐酸的参考值，但不是唯一值，将黄腐酸的E4/E6值定在≥10是不科学不合理的苛刻要求。

4 药用黄腐酸和乌金口服液的生产工艺探讨

上海通微生物技术有限公司自2006年开始研究药用黄腐酸，并用酸析法分类，将药用黄腐酸的分子范围控制在pH≤2不絮沉，我们利用氧化降解和分子筛等新工艺，将药用黄腐酸的水不溶物降到了＜1%，其黄腐酸可溶纯度≥99%，而且利用元素分析法，将非腐植酸元素(及矿物质元素)降到5%以下，也就是说，利用腐植酸元素分析方法，黄腐酸的干基含量可达到95%左右。如果用常规的“容量法”分析，本公司药用黄腐酸含量可达到85%以上，现已形成工业生产，年产能力可达30 t。

为了适应“乌金口服液”中黄腐酸技术指标要求，我们对药用黄腐酸E4/E6值进行了深入研究，如果将黄腐酸的E4/E6值提高到10，这是一个很大的技术难题。张常书等人经过大量的试验研究，找到了提升腐植酸E4/E6值的方法，可以在矿源黄腐酸中分离出E4/E6值在10～20甚至更大的黄腐酸物质；但E4/E6值越大，其黄腐酸分子量越小，产率越小，生产成本越高。一般优质矿源黄腐酸的E4/E6≥10的产率在0.1%以下，因此，按此技术标准生产，药用黄腐酸应比“黄金”还贵，而且按此标准生产药用黄腐酸,资源浪费极大，还有可能失去黄腐酸真正的药用价值。尽管如此，具有国药准字号的“乌金口服液”，我国已有2家药业公司生产，其产量不大，在市场上还处于试销阶段。由于乌金口服液的黄腐酸E4/E6值限在≥10，因此药用黄腐酸生产处于极度困难状态。上海通微生物科技有限公司在接收这一生产订单后，进行了大量的开发研究工作，突破了一个又一个的技术难关，并利用多种新工艺新技术手段，将药用黄腐酸的E4/E6值提升到10以上。为了满足市场对这种药用黄腐酸中间体的需要，上海通微生物科技有限公司已经形成了工业生产能力，可供应制药行业或医院黄腐酸制剂中间体的需要。

5 药用黄腐酸标准和分析方法建议

从腐植酸对人体医疗的药理药化考虑，建议不同给药途径和医治范围，选用不同剂型和种类的黄腐酸。纵观全国腐植酸临床应用效果，可以归纳为以下几类。(1) 外用。以治疗烧烫伤、创伤、皮肤病、妇科病、伤口感染等，应选用总腐植酸或棕黄腐酸制剂；(2) 内服用。以治疗肠胃病为主的内服腐植酸可用棕黄腐酸制剂，考虑需要通过内服进入体内血循环而进行治疗的疾病，可选用黄腐酸制剂；(3) 注射用。以治疗某些炎症、内出血、心脑血管及其他内脏疾病，可以选用黄腐酸制剂。由此看来，口服用腐植酸，最好是棕黄腐酸兼有，或是黄腐酸制剂，也不要将E4/E6值限定在≥10的范围。

药用黄腐酸包括药用总腐植酸质量标准，除了分子形态外，应重点考虑其化学纯度，也就是说，腐植酸是在矿物质中提取出来的，非腐植酸杂质很多，作为药用产品必须尽量除去，特别是重金属等有害元素，应控制在药典允许范围。

关于药用腐植酸钠的标准，已列入卫生部“药品标准”中药成方制剂第十三WS3-B-2638-97，批准文号为国药准字Z53021606，该方法是利用盐酸絮沉处理的“容量法”，可以代表产品中水溶性总腐植酸的含量，但排除了可溶的黄腐酸，此检测方法也不够严谨和科学。

“乌金口服液”是中成药制剂，并不是药用黄腐酸产品。因此，作为原料型“药用黄腐酸”中间体，可以按照常规黄腐酸定义和检测方法确定标准。但因常规方法使用HCl浓度较高(5% HCl)，相当于pH＜1.5，分子量稍高的黄腐酸也被排斥在外，不利资源的开发利用，也不符合药理要求。因此，上海通微生物科技有限公司制定了药用黄腐酸企业标准，将黄腐酸介定的pH值控制在pH≤2即为合格，其他仍按常规“容量法”进行检测。

上海通微生物科技有限公司基于矿源腐植酸的物质结构，在腐植酸产品中，除了矿物元素和水不溶物外，其余物质(即C、H、O、S、N)为腐植酸有机质；利用美国热电IRIS AdVantagL 1000电感耦合等离子体发射光谱仪和JV/T 015-1996电感耦合等离子体原子发射光谱方法进行检测，测出产品中的矿物元素，按照差减法计算出腐植酸含量。按照这一系列方法可将药用黄腐酸含量提高到一个新的水平，而且也符合腐植酸的物质概念。因此，该公司提出的药用黄腐酸检测方法，更符合黄腐酸产品的物质特征。同时，此分析检测方法同样适合腐植酸产品的检测，供同行参考。

参考文献(略)