嘌呤核苷酸合成过程中的核糖供体

体内核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径,一般情况下,前者是合成的主要途径。

(一)嘌呤核苷酸的合成代谢

1.从头合成途径　机体以5-磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、一碳单位及CO2等简单物质为原料合成嘌呤核苷酸的过程,称为嘌呤核苷酸的从头合成。合成的主要器官是肝,在胞液中进行。

首先在5-磷酸核糖基础上生成5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP),然后经过一系列酶促反应,生成次黄嘌呤核苷酸(IMP),再由IMP分别转变为AMP和GMP(图8-1-1)。AMP与GMP在激酶的催化下经两步磷酸化,分别生成ATP与GTP。嘌呤核苷酸从头合成的重要特点是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环。

图8-1-1　嘌呤环上各原子的来源

嘌呤核苷酸分子中C2、C8来自一碳单位,它们由四氢叶酸携带。抗癌药物如甲氨蝶呤(MTX)干扰一碳单位代谢,抑制嘌呤核苷酸的合成;6-巯基嘌呤(6MP)可抑制IMP转变为AMP与GMP。由于它们干扰核酸及蛋白质的合成,故有抗肿瘤作用。

2.补救合成途径　在体内,细胞利用嘌呤碱或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸的过程,称为嘌呤核苷酸的补救合成途径。

脑、骨髓、红细胞等由于缺乏从头合成嘌呤核苷酸的酶系,只能进行补救合成。

由于基因缺陷,导致儿童体内与补救合成有关的酶(如次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,HGPRT)完全缺失,则可引起自毁容貌症,患儿智力发育障碍,共济不佳,并有咬自己口唇、手指、足趾等自毁容貌的表现;若基因部分缺失,可引起高尿酸血症和痛风症。。

重点提示

1.体内核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径。一般情况下,从头合成是主要途径。

2.次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶完全缺失,可引起自毁容貌症;部分缺失可引起高尿酸血症和痛风症。

3.嘌呤在体内分解代谢的终产物是尿酸,痛风症主要是由于嘌呤代谢异常、尿酸生成过多而引起。

(二)嘧啶核苷酸的合成

1.嘧啶核苷酸的从头合成　机体利用谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸和5-磷酸核糖等小分物质合成嘧啶核苷酸的过程,称为嘧啶核苷酸的从头合成。

此过程主要在肝进行。首先由谷氨酰胺与CO2生成氨基甲酰磷酸,再与天冬氨酸、PRPP进行一系列反应生成UMP。UMP在激酶催化下生成UTP,UTP可氨基化生成CTP(图8-1-2)。

图8-1-2　嘧啶环上各原子的来源

2.嘧啶核苷酸的补救合成　嘧啶碱、嘧啶核苷可在酶的催化下,生成嘧啶核苷酸。

(三)脱氧核苷酸的合成

脱氧核苷酸由核糖核苷酸还原生成。还原反应在二磷酸核苷水平上进行,由核糖核苷酸还原酶催化。生成的二磷酸脱氧核苷再经激酶催化,生成三磷酸脱氧核苷。反应式如下。

抗肿瘤药物羟基脲即是核糖核苷酸还原酶的抑制剂,干扰脱氧核苷酸的合成。

脱氧胸苷酸(dTMP)的合成是由脱氧尿苷酸甲基化生成的。甲基由N5、N10-甲烯四氢叶酸提供,反应由胸苷酸合成酶催化。

细菌、病毒、肿瘤细胞在生长繁殖时,都需大量核酸和蛋白质的合成。在临床上,常用一些抗代谢物如6-巯基嘌呤(6-MP)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、氮杂丝氨酸等,分别与次黄嘌呤、尿嘧啶、叶酸、谷氨酰胺相拮抗而抑制相应酶的催化,从而干扰核苷酸和脱氧核苷酸的合成,以达到抑制病菌和控制肿瘤的目的。