活到岁，或者岁

文／陈赛    插图／栩栩 

By Chen Sai／Illustrated by Xu Xu

蜉蝣

Ephemeroptera

寿命：小于1天

衰老与其相关的病理并非不可避免，一旦我们排除了人必有一死的宿命观，科学就能向我们展示如何重新组织自己的身体，将我们的新陈代谢系统永远维持在一个年轻的、具有良好自我修复能力的状态。

——奥布里·德·格雷

心理学家厄尼斯特·贝克在《拒绝死亡》一书中说，对于人终有一死的厄运，人类发明了三种机制来维持自己的理智：宗教（上帝会拯救我）、浪漫主义（爱是永恒的）、与创造性（我的艺术将会不朽）。几千年来，我们只能靠这些故事或者幻想作为应对死亡的临时解决方案。事实上，还有第四种解决方案——将衰老和死亡视为一个问题，一种疾病，有待适当的技术和财力就可以加以解决。正如伍迪·艾伦的笑话所言:“我不想通过作品达到永生，我想通过不死达到永生。”

在过去150年里，发达国家的人均寿命已经从40岁翻倍到80岁。在世界上最长寿的国家摩纳哥，人均寿命更是达到了90.7岁。据科学家估计，在这些富裕国家，现在出生的孩子，其中1/4能活到100岁。事实上，今天出生的孩子，比前一天出生的孩子，平均寿命就增加5小时。这很大程度上要得益于现代医学的进展，包括抗生素的发明、疫苗的普及、公共卫生的改进等。随着基因工程、组织再生、机器仿生等技术的进一步发展，未来人均寿命的再一次翻番是否可能？甚至如奥布里·德·格雷（Aubrey De Grey），剑桥大学一位自学生物学的计算机博士所说，衰老与其相关的病理并非不可避免，一旦我们排除了人必有一死的宿命观，科学就能向我们展示如何重新组织自己的身体，将我们的新陈代谢系统永远维持在一个年轻的、具有良好自我修复能力的状态，将来我们都能健康地活到1000岁？

在乔纳森·维纳的《长恋此生》中（Long for This World），奥布里·德·格雷是个奇特的人物，不仅他的观点和野心激进离奇——他坚持认为，永生是最基本的天赋人权，也是人类生命最美好的形式；连他的长相也很古怪，瘦长、苍白，长长的红胡子扎成一个马尾，终日狂饮啤酒。在衰老作为一种疾病被“治愈”之前，啤酒就是他的青春之泉。2000年，他在硅谷的山景城成立了玛士撒拉基金会（玛士撒拉是《圣经》旧约中最长寿的人，活了969岁），向“衰老”发起了一场世纪之战。他煽动性地宣称，第一个能活到1000岁的人类已经诞生。而且，老态龙钟、疾病缠身地多活几十年没有意思，他的目标是以25岁的健康状况活上1000年。虽然他向衰老宣战的姿态有种唐·吉诃德大战风车的喜剧感，但也许正是这种极度的乐观主义让他得到了一些硅谷大亨的资金支持，包括PayPal的创始人彼得·泰尔。正值盛年的彼得·泰尔投资了15个公司都与长寿有关，他认为“不平等的最极端的形式就是活人和死人间的不平等”。

其实，奥布里·德·格雷的本专业是人工智能，他之所以中途进入生物学领域，是因为娶了大他19岁的遗传学家阿德莱德·卡彭特做妻子。阿德莱德研究减数分裂（meiosis），属于细胞分裂的形式之一。生命的初始是一个美丽而秩序井然的过程：一个受精卵，一分为二，再到四，再到八……早期胚胎的细胞很快就到达天文数字。然后是新的模式开始浮现出来，先是头，然后是尾巴、内脏，如此等等。如果精子和卵子来自青蛙，就会先有蝌蚪，然后发育成成年青蛙。如果来自蝴蝶，就会先有毛毛虫，然后成蛹、化蝶。所有胚胎的发育都遵循相同的机制，无论青蛙、蝴蝶、还是人类。生命的展开，整个过程是规则的、结构化的，可重复、可预测，就像莎士比亚的十四行诗。相比之下，生命的衰亡却是一场令人绝望的缓慢而随机的变异，癌症、糖尿病、心脏病以及其他各种慢性疾病都随衰老而来，但根本无从追究其病变究竟始于何时何处，其土崩瓦解的过程更像是折纸的揉皱，石头的风化，或者一朵玫瑰的枯萎。在发育中，你看到进化的天才与精准，而在缓慢的衰亡中，你只能看到混乱和无序。

衰老到底是什么？生命体为什么会衰老，会死亡？衰老又是如何发生的？为什么细胞到了某个阶段就停止自我修复了？ 在了解妻子工作的过程中，格雷惊异的发现，衰老作为最基本的生命现象之一，科学界对其生理机制却知之甚少。事实上，科学家甚至无法确定是否真的有一个生物过程叫“衰老”，或者只是生存的意外事故？一场来自身体内部的意外事故——新陈代谢的意外，就像来自身体外部的意外（一次撞车事故）一样？

在加州大学生物学教授莱奥纳德·海弗利克（Leonard Hayflick）看来，人之所以会衰老，是因为热力学第二定律。根据这一物理学定律，世间万物终究要崩塌、毁坏、灭亡。这是熵的本质。就像停在车库中的汽车，即使从不使用，终究也会解体。有机体与汽车的区别在于，有机体有自我修复机制，但随着时间流逝，构成和维持肉身凡胎的复杂生物分子机制最终因为能量耗尽而停摆。所以，海弗利克认为，人一旦出生，唯一的方向就是不断衰老，没有任何力量能够阻止。

海弗利克是研究人类衰老进程的先驱人物之一。半个多世纪前，当他还是费城大学一名年轻的研究员时，在多次实验中发现一个奇怪的现象：无论他如何精心培育，人类胚胎细胞总是在分裂40次到60次之后停止并最终死亡（按当时的学术观点，只要条件适当，培养细胞可以无限增殖）。这一发现后来被命名为“海弗利克极限”——即细胞的寿命极限。此后，他和其他科学家记录了不同动物物种的海弗利克极限（一般来说，细胞的培养代数越多，动物的寿命就越长，反之则短），比如实验室的小鼠一般分裂15次后变老，差不多能活3年；海龟能分裂90至125次，可活到175年；人体细胞在培养条件下平均可分裂60代，每一代相当于2.5年，也就是说，理论上，人的寿命极限应为2.5×60=150岁。没有人真正证实过“海弗利克极限”对有机体的寿命有实际限制作用，但到目前为止，也还没有人能活到150岁。当下人类寿命极限的保持者是法国人雅娜·卡尔芒——她生于1857年，14岁时亲眼见到埃菲尔铁塔建成，28岁参加雨果的葬礼，85岁时钻研击剑，117岁戒烟，然后活到了122岁又164天。

虽然人终有一死，但人体内有些细胞的确具备了不朽的特质：当一个人过世时，只要他有孩子，就有非常微量的细胞能延续这个不朽的谱系。一个孩子就代表你有一颗精子或卵子逃脱灭绝的命运。孩子出生、成长、成熟，并完成繁殖的任务，绵延不绝。为什么进化不让所有细胞享有生殖细胞（精子和卵子）一样的特权？

这个问题最早是19世纪德国博物学家奥古斯特·威斯曼（August Weismann）提出的。作为达尔文最重要的支持者之一，威斯曼认为，生命体的衰亡是一种主动适应的过程——自然选择建立了特殊的死亡机制，用以淘汰群体中的衰老成员，为新的成员留存资源和空间。也就是说，衰老对个体虽然没有好处，但它对群体有好处。

到了20世纪，生物学家推翻了这一结论，认为进化根本无须设计一个衰老机制来淘汰物种中的衰老成员，自然竞争如此残酷，动物们早在衰老之前就已经饿死、冻死或者被天敌吃掉了。例如野生小鼠的生存环境非常险恶，很快就会丧命，很少有野生小鼠活过一岁；但蝙蝠因为能飞，生存环境较安全，通常比同等身形的小鼠要多活3到4倍。既然进化并没有为我们规定一个死亡的时间，为什么我们还会衰老，会死亡呢？

20世纪生物学界一种主流的解释是这样的：进化的要义是让基因的代代相传最优化。这意味着在生命早期优越性较大的特性更受进化的青睐，即使它们可能会在以后造成伤害。借用海弗利克的比喻：身体就像一台火星探测器，只不过其设计用途是繁殖后代而不是探察宇宙。一旦身体完成了它的使命，自然就会像NASA一样，对以后的事漠不关心。某一特定物种成员的生殖年限或许是这样进行优化的：让该年限与物种个体在可能因事故、天敌捕杀和疾病而死之前预期的寿命相匹配。生命有限的能量资源是用于繁殖后代，而不是用于延长寿命的。

在生命进程中，我们可以清楚地看到这些效果：随着老年而来的，是新陈代谢放缓、对疾病的抵抗力持续下降。曾经有助于构建身体并使之正常运转的生理过程开始转而对身体有害，比如关节的胶原蛋白分子网格收紧造成了关节僵硬，同一过程在生命初期有助于强化关节；为了避免发生诸如癌症那样的破坏性紊乱，大部分细胞在接近生育期时就不再分裂了，这也意味着当衰老的器官开始损坏时，不再有新的细胞可以补充；另外，很多晚年会导致癌症的基因在早年都是有利于生长和发育的。

从这个角度来说，衰老只是进化的副作用。我们之所以变老，是因为我们的祖先死得早。我们之所以变老，是因为老年在进化的权重中无足轻重。我们之所以变老，并不是自然为我们设定了死亡时钟，它只是不在乎而已。正是在这个意义上，奥布里·德·格雷认为，我们应该将进化没有完成的工作掌握在自己手中。

事实上，自然界永生的现象并不罕见。水螅（Hydra，一种单细胞淡水生物，在显微镜下形状类似小鱿鱼）就被生物学家证实是永远不老的动物。它们的身体几乎完全由干细胞构成，能源源不断地自我复制。它可以修复几乎所有受损细胞，杀死所有无法修复的受损细胞，或者从任意一点身体碎片中再生出全新的身体来。除非受伤或者被捕食，水螅个体就可以一直活下去。但这也可能是它与进化进行的一项魔鬼交易：以极致的简单交换永恒不灭的生命——没有头、没有尾、没有视觉、以自身的肛门为食物，无法享受任何永生的快乐（相比之下，多细胞生物在漫长的进化中发展出了神经、肌肉、肝脏等各种特化细胞，获得了复杂的运动、感知、记忆、情感等生命体验，同时也放弃了永生的需 求。）

还有一些生命体，以几乎难以觉察的缓慢速度衰老，最著名的是玛士撒拉树，4800岁，是迄今为止地球上最长寿的生命。还有很多生命，可以缓慢地活上好几百年，几乎没有衰老的迹象，比如水熊虫、蛤蜊、岩鱼、鲟鱼、龙虾、水母…..它们通常都有一些神奇的能力，比如“水熊虫”遇到极度的高温、干旱、毒气甚至真空时能减缓自身的新陈代谢，以待环境改善；而灯塔水母就像水下的本杰明·巴顿，能够把自己的生物钟往回拨，在交配之后重新回到幼年期。从得克萨斯的蝙蝠洞（科学家在调查错误折叠蛋白在长寿蝙蝠身上的角色）到复活岛的土壤（一种叫rapamycin的抗真菌霉素能将小鼠的寿命提升30%以上），科学家在调查自然界这些神奇的生物是如何延缓甚至避免衰老的，以及它们分子机制的特性是否也有延长人类寿命的潜力。

奥布里·格雷则决定走另外一条路线——工程师的路线，而非科学家的路线。简单而言，他的理论是，人之所以会衰老，是因为随着时间的流逝，人体细胞的新陈代谢不断累积的“垃圾”导致，比如皮肤胶原蛋白在细胞外互相交联纠结，形成皱纹；衰老的细胞堆积在关节软骨组织，造成退行性关节炎；胆固醇在动脉中沉积下来形成脂肪沉积，造成心脏疾病；淀粉样蛋白累积在脑部，造成老年痴呆症……也就是说，衰老就是一场垃圾灾难。如果我们能找出所有引起人类组织器官衰老的“垃圾”，而后一一为它们设计清理方案，就能阻止疾病发生。他把这种方法称为“工程化抗衰老策略”，简称SENS（ Strategies for Engineered Negligible Senescence）。按照这种思路，治愈衰老不需要任何关于设计的知识，也不需要理解这些细胞的垃圾是如何产生的，你只要负责清理就行了。

格雷总结了7种人体最基本的细胞和分子损伤——细胞损失、细胞老化、线粒体变异、染色体变异、细胞内废物累积、细胞外废物累积、细胞外蛋白交联链。对他来说，这份清单是一张详尽的工程蓝图，涵盖了医学当下所了解的所有关于衰老进程的知识。他认为，只要研究出对付这七种“致命杀手”的方法，就能为人类多争取30到40年的寿命，从而到达所谓的“长寿逃逸速度”——医疗技术的发展速度总能超出我们衰老的速度，从而不断有新的技术维持我们再健康地活上几个世纪，甚至1000 年。

七个致命杀手

随年龄产生的损伤       发现时间      治疗的方法

细胞损失         1955           干细胞、生长因子、锻炼

细胞老化         1965            利用免疫细胞诱发老化细胞自动凋亡

线粒体基因突变     1972   将线粒体的13个基因移入细胞核内        （有核膜的保护，降低突变的可能性）

细胞内废物累积      1959     通过基因改造，培养更强大的溶酶体进行垃圾清理 （从墓地细菌寻找更强的酶）

细胞外废物累积       1907   通过药物激活具有强大吞噬功能的免疫细胞

细胞外蛋白交联链   1958 / 1981   寻找可以解开交联链的化合物或酶，组织工程

染色体基因突变       1959 / 1982     删除端粒酶基因

第一，细胞损失。人类个体细胞的寿命相差迥异，有的细胞能活很多年，如肝脏细胞，有的则只能活几个星期，如皮肤细胞。在我们大部分人生里，每当细胞死亡，身体干细胞就会源源不断地再生新的细胞来替代它们。但随着岁月流逝，这种补给系统开始出现问题，细胞供不应求，导致老年人肌肉萎缩、视力下降，尤其影响大脑和心脏——人体最重要的两个器官。对此，格雷提出两个方案：一是用生长因子诱导现有细胞生长；二是利用干细胞补充损失。目前已经有多项干细胞疗法进入临床试验阶段，包括用于治疗白血病、脊髓损伤、老年性黄斑病变等，未来甚至可用来修复受损的大脑或心脏。

第二，细胞该死亡的时候不死，太多细胞没代谢掉而累积下来，妨碍免疫机能，同样会衍生疾病。人体主要有三种细胞有这种“好死不如赖活”的倾向：一是内脏脂肪细胞（影响身体对胰岛素的反应，从而导致2型糖尿病）；二是老化细胞，即已经到达“海弗利克极限”失去复制能力的细胞，这种细胞其实很少，主要聚集在关节软骨组织处，但它们释放的蛋白会对周围的细胞有害，所以最好消灭掉；第三种是记忆毒杀型T细胞。有两种方法可以解决这个问题，即诱发细胞凋亡，或者激活免疫细胞杀死这些细胞。

第三，如何防止/减少线粒体DNA的损伤？线粒体是细胞的能量站，负责将糖转化为能量。线粒体工作的时候，会同时制造出具有破坏性的氧化分子——自由基。科学家怀疑，正是这些自由基的氧化侵蚀最终造成了线粒体的永久性损伤（就像切开的苹果、打开的红酒会氧化一样），使细胞不能继续保持诸多分子的结合，而这是维持机体正常工作的重要因素。线粒体有13个独立的DNA在细胞核外自成一体，因为没有细胞核膜的保护，更容易遭到外界影响。格雷建议将这组基因拷贝并移入细胞核内，从而保护它不受自由基的腐蚀。这是他具最原创性的想法之一，也足够大胆，但也遭到主流科学家的反对——进化已经如此运作了数百万年，要结束这一模式涉及相关基因的彻底重组设计，绝非短期内可以实现。

第四，在人体的新陈代谢过程中，细胞要合成、重构与分解成千上万的蛋白，其间难免遇到一些因为太大或者其他原因而难以处理的蛋白。如果溶酶体（细胞内最主要的清洁工，用酸性水解酶分解各类废物）无法分解这些分子废物，它们就会在细胞内累积起来，尤其是在一些分裂程度低的细胞内，如心脏细胞、视网膜后部细胞、某些神经细胞、动脉壁的白细胞等，从而造成各种疾病，比如老年痴呆症、帕金森、黄斑退化（老年性失明的主要原因）等。为了清理这些卫生死角，格雷认为应该对溶酶体进行基因改造，使其产生分解功能更强大的酶。到哪里去找功能如此强大的酶呢？他认为墓地土壤的细菌身上也许能找到答案。剑桥古墓众多，这些细菌既然能将人的尸体降解得一干二净，可见也足以清理那些难处理的分子垃圾。这个主意乍听之下非常诡异，但已经吸引好几家公司着手研究。

第五，不可降解的分子废物也会在细胞外的液体环境里累积起来，它们通常是一些不溶性的氨基酸沉淀和一些坏死神经细胞纤维，沉积成淀粉样蛋白，逐渐填满细胞空隙，造成伤害。老年痴呆症的大脑中就有高浓度的淀粉样蛋白。此外，细胞外的蛋白也可能相互交联，造成组织弹性退化，从而损害皮肤、肌肉和血管。这是目前为止取得最大进展的一个方向，已经有好几种药物正在研发之中，尤其是解决皮肤老化问题的。

最后，染色体基因突变是最难解决的一个问题，因为涉及到癌症。染色体终端（又称“端粒”）会随着细胞的每一次分裂而变短，从而严格限制细胞可以分裂的次数。这是一种类似分子钟的机制，让细胞掌握自身寿命的进展。但有些细胞，例如癌细胞，会持续不断地分裂，因为它们能生成一种叫做“端粒酶”的酶，使端粒被自由基打断后重新恢复良好状态。在无控制的情况下，这些获得“永生”的细胞会逐步膨胀为恶性肿瘤。对此，格雷提出的解决方案是，除生殖细胞和干细胞外，从所有细胞中删除端粒酶基因。但删除这些基因意味着身体正常细胞的寿命也受到影响，所以他提议每隔10年左右给人换一批通过基因工程制造的不含端粒酶的干细胞，既保证肌体对干细胞的需要，也不用担心它们失控到不可收拾。

按照格雷的计划，10年内在动物实验中研究出对付这七个致命杀手的治疗方法，20年内这些技术就可以应用到人体（在主流科学界看来，这个时间表即使不是异想天开，也是过度乐观）。到时候病人只需在医院里待几个月，进行干细胞治疗、基因治疗、免疫刺激在内的定期护理，当他们出院时，一个60岁的病人也许将拥有30岁的身体。

永恒的年轻，是一切永生主义者追逐的终极目标，也是问题的症结所在。在《长恋此生》中，乔纳森·维纳对格雷和他的“永生”计划从怀疑渐渐转向认同，唯独对这一点始终深感不安——人生本应是一个不断展开的过程，没有了终结感，永生是否会变成一种可怕的停滞？当一个人真的活到150岁，甚至1000岁时，生活会是什么样子的？它会如何影响你的工作、事业、婚姻？宗教会终结吗？科学会失去前进的动力吗？更重要的是，这个世界的资源能维持如此多的人口吗？但是，财富、权力与知识的合作，使新一代的永生主义者尤其乐观与自信。他们不仅相信自己能永远活下去，而且青春永驻，精力充沛（未来人类的生理年龄也许会永远在20~25岁波动），甚至想好了如何解决生之厌倦的问题——人类可以通过大脑改造，改变自我、删除记忆（比如只保留最近几十年的记忆），以及对好奇心、兴趣与渴望的人工扩展。

作为这一新新人类的代表，彼得·蒂尔在一篇向死亡发起的檄文《关于死亡的问题》中这样写道：“所谓人生的终结感不过是现代社会的迷思罢了。现代人不再相信过去那些关于生与死的故事，也无法再将死亡当作生命的事实接受下来。所以，我们需要的是一个新的故事，帮助我们理解这个新的世界。”