你不是独自在生活

文／孙欣    插图／栩栩

By Sun Xin／Illustrated by Xu Xu

在全球化的时代，工业化国家居民的饮食营养丰富程度都显著提高，蛋白质、糖、脂肪的摄入正在趋同。营养条件改善消除了很多旧有的健康问题，又带来很多新的疾患，比如非感染性的消化道炎症。这些工业化国家居民的肠胃问题在许多饮食未受工业化影响的国家基本不存在，却在正步入工业化进程的国家呈显著上升趋势。如何预防和避免这些丰富营养带来的消化道疾患？答案可能会由肠道细菌给出。

“你不是独自在生活。”这句话由一个诗人说出来或一个微生物学家说出来，含义很不同。诗人的话语可以解释出数十种涵义，而微生物学家的意思是在任何时候你的身体表面和内里都生活着亿万微生物。对生活在一个人身上的全部微生物来说，人就是生态环境。

自从巴斯德发现微生物以来，这种生物形态不断地刷新我们的认知：它们适应能力极强，生存范围极广，远在人类出现以前就已经遍布了地球，在人类消亡以后（如果未来的我们不够明智的话）还将继续存在很久。在人类世界中，某些微生物，比如让牛奶变成酸奶的乳酸菌，可能在史前时代就为人类所利用，达成互惠互利；有些与人类和平共处，无益无害；还有一些能危及人类的健康，甚至致命。人类发现微生物的方法主要是采集培养和观察，但不是所有的微生物人类都能在实验室创造出适合它们生存的条件。也就是说，科学家们知道这世界上有大量的微生物存在，但因为培养条件的限制，我们无法了解它们是什么样的微生物，在它们的环境中如何生存，如何与环境或其他微生物互动。这一局限被另一种新出现的技术打破了，这种新技术就是深度测序。简单地说，深度测序就是把样品中一切存在的DNA反复扩增并测序，因此可以检测到浓度很低，用其他手段检测不到的片段。扩增出的片段首尾有相互重叠的部分，再用算法把这些部分重叠的片段拼成更长的基因段甚至基因组。人们用深度测序来细细审察环境中以前未被发现的DNA片段，因为它们代表着新的 生物。

科学家们曾经用厌氧培养的方法获得并鉴定出了几百种生存在人类消化道中的微生物。但是因为更多的微生物无法在实验室条件下培养，人们只知道消化道内微生物的构成非常复杂，却无法了解其复杂的程度。深度测序可以检测到无法培养的细菌的DNA，有了深度测序，之前只能从钥匙孔中窥视人体微生物世界的科学家得以豁然推开大门。研究者发现，在人体内外的几乎所有表面生存着庞大而复杂的微生物集合，人体所有微生物的总量比构成人体的细胞数目还要多一个数量级，它们的基因总数是人类基因总数的150倍。如果微生物的细胞和人类细胞的平均大小差不多的话，它们足以把一个人压垮。人体内最多数量的微生物生活在人的消化道——主要是肠道中，重量可以达到2公斤。有科学家把它们称为人体的额外“器官”，因为它们与人类的生理过程如此紧密地结合在一起。肠道内的细菌不仅直接影响人类的消化吸收代谢功能，甚至还与人的精神状态有关。当胎儿经过产道出生时，生活在母亲的呼吸道、消化道和阴道中的微生物就会转移到胎儿身上，新生命与微生物的结合就这样开始了。此后在他的整个一生中，微生物都频繁地在他的身体内外“进进出出”，是他的健康和生理的一部分。与人体共生的肠道微生物能向人类提供关键营养，协助消化食物，防范致病菌的入侵，“训练”人的免疫系统，甚至帮助肠道形状的构建。

在科学家们用深度测序来探索人类肠道中生活着哪些微生物以前，已经有人推测“好”的肠道微生物对人们的健康可能有益。发现了巨噬细胞并获得了诺贝尔奖的俄罗斯免疫学家梅契尼科夫注意到大量食用发酵奶制品的保加利亚农民身体非常好，他推断是由于这些农民的日常饮食之一是含有活菌（主要是乳酸杆菌和酿酒酵母的混合物）的酸奶。他的这一理念被日本科学家代田稔继承。代田稔研究并改进了天然的乳酸菌，使之能更有效地对抗肠道中的病原菌。这种新型乳酸菌被命名为“代田菌”。代田菌后来被制成第一种活性乳酸菌饮料，并命名为“养乐多”。

自然界的其他生物与它们的肠道微生物也存在着共生互惠的关系，一个典型的例子是白蚁。白蚁虽然以木头为食，但其实并不能消化利用，真正能降解木质并当成能量来源的是白蚁肠道中的微生物。如果设法移去白蚁肠道中的微生物，即使白蚁不断大量吃下木质，最终也只能饿死。人类的主要能量来源之一是葡萄糖。人可以生产消化酶，把食物中的淀粉水解成葡萄糖再吸收利用。纤维素的基本构成单位也是葡萄糖，但葡萄糖之间结合方式略有不同，导致人类不能消化纤维素并利用分解出来的葡萄糖作为能量来源。但是生活在人类肠道中的微生物可以降解纤维素，不但作为自己的能量供应，还将降解产物与人类分享。可以推想，由于历史和地球原因，生活在世界上不同地方的人饮食习惯不同，他们的肠道细菌构成也不同。

饮食结构如何影响人们的肠道菌群构成？借助深度测序的威力，这方面的研究虽然没开始多久，却已经取得了令人惊叹的成果。2010年，意大利科学家研究了非洲（布基纳法索）儿童和欧洲（意大利）儿童肠道中的菌群。这些儿童全都身体健康，分别属于同一民族，年龄在1到6岁之间，取样前6个月未接受过抗生素治疗或服用过益生菌，因此他们的消化道菌群处于自然的、基本未受扰动的状态。根据调查，受试非洲儿童的日常饮食全部由居住的村庄出产，没有进口食物；每餐饭都是由家中的女性长辈准备的。他们的饮食以各种谷物为主（小米、高粱、豆类），动物性蛋白质和脂肪都很低。1至2岁的非洲孩子每日摄入的纤维素为10克，2至6岁的孩子为14.2克；这组数字比同年龄组的欧洲孩子高将近一倍。与之形成鲜明对照的是：欧洲儿童的日常饮食以大量的动物蛋白、脂肪、淀粉、糖为主，能量比非洲型饮食要高得多。1到2岁的欧洲儿童的每日热量摄取值为1068.7千卡，2到6岁儿童的每日热量摄取值为1512.7千卡，比非洲儿童分别高大约40%。科学家对采自非洲儿童和欧洲儿童粪便中的微生物进行了深度测序，发现还在哺乳或刚断奶不久的幼儿（布基纳法索儿童母乳喂养至2岁，佛罗伦萨儿童母乳喂养至1岁）的肠道微生物构成极为相似，但年纪较长的儿童（2至6岁）的肠道微生物则有了明显分别。值得注意的是，在布基纳法索儿童的肠道中存在着几种细菌，能将人体不能直接消化的木质素和纤维素等成分降解成肠道可以吸收的短链脂肪酸，满足细菌自身营养的同时也令人类受益。但是在食用高能量低纤维的欧洲儿童的肠道中，科学家没有发现这几种细菌。这些存在于布基纳法索儿童肠道中的细菌不仅能帮助人类消化本来无法消化的营养物质，还可能起着平衡肠道环境、制约有害细菌的作用。在布基纳法索儿童中检出的会让人腹泻的肠杆菌属细菌的数量远低于意大利儿童，很可能是这些细菌生产的短链脂肪酸的功效。此前的动物实验发现短链脂肪酸，尤其是丁酸，可以有效地缓解结肠炎。

在全球化的时代，工业化国家居民的饮食营养丰富程度都显著提高，蛋白质、糖、脂肪的摄入正在趋同。营养条件改善消除了很多旧有的健康问题，又带来很多新的疾患，比如非感染性的消化道炎症。这些工业化国家居民的肠胃问题在许多饮食未受工业化影响的国家基本不存在，却在正步入工业化进程的国家呈显著上升趋势。如何预防和避免这些丰富营养带来的消化道疾患？答案可能会由肠道细菌给出。

在人类肠道中生活着的细菌，和人类共同走过了漫长的演变进化之路。人类在地球表面迁移，食物构成发生变化，人类肠道中的细菌种类和数量的构成也会发生变化，以适应人类广泛的食谱。生活在人类消化道内部的细菌，如何在人类的饮食结构发生改变时调整自身的功能，获得消化利用新食物的能力呢？是人类在采食的过程中吃进了以某处植物为营养原料的细菌，该细菌从此就在人类肠道中生存定居下来，还是一直生活在人类肠道中的细菌出于某种选择压力自发进化出了消化构成植物的种种营养素的能 力？

一项对日本人肠道细菌的研究给出了部分答案。食用海藻比如紫菜、海莴苣和裙带菜能合成硫化多糖，生活在这些海藻上的细菌也进化出了分解利用硫化多糖的能力；但是硫化多糖在陆地植物中不存在，因此生活在陆地上的微生物也不能以硫化多糖为能量来源。法国科学家古尔万·米歇尔（Gurvan Michel）的实验室研究了生长在紫菜中的细菌对紫菜中多糖代谢的机制，他们发现其中有5个基因起着关键性的作用。然后他们转向人类的肠道微生物，寻找可能与这5个基因相似的基因。令人惊奇的是：他们在日本志愿者的肠道微生物中发现了极为相似的序列（也就是说，日本人的肠道中有细菌能有效地分解利用紫菜中的硫化多糖），在美国人的肠道微生物中却没有找到类似的基因序列。科学家推断在日本人肠道中特有的这些微生物基因是生活在紫菜中，能以紫菜为能量来源的细菌的基因片段被人类的肠道细菌攫取了。过去日本人吃紫菜和其他种类的红藻并不像现在一样经过烤或煮，生吃很普遍。生海藻进入消化道，一同被吃下去的微生物还没有被完全破坏掉，就为原先生活在肠道里的微生物提供了宝贵的外来基因库。旅居日本的中国学者曾经抱怨日本吃得少而寒俭，但如果日本人的肠道微生物可以帮助他们从紫菜和其他海藻中获得能量，他们的清淡节省的饮食也足以支持日常代谢。这个发现第一次证明了日常饮食的影响使不同的人们肠道微生物有不同的代谢功能。可以推想，随着深度测序的广泛应用，在不同的人群中会发现更多的微生物的特殊功能，以及了解肠道中微生物如何吸纳新基因以适应逐渐变化的环境。

更多的研究认为肠道微生物对人类代谢的影响不仅限于帮助消化利用人类不能分解的多糖，它们可能直接影响甚至决定着现代社会很大一部分人们最为关心的问题——肥胖。肥胖正成为全球性的健康问题，不仅影响着发达国家，也影响着正步入工业化的发展中国家。长久以来人们一直认为肥胖的原因主要是饮食过量、代谢失衡，因此控制食量、少吃多动是减肥界的主流。但一个关键性的问题是：为什么有人吃一点就饱了，再吃就要吐；另一些人要吃很多才满足呢？

1994年，科学家发现了“瘦素”及其受体，发现来自“瘦素”的信号可以通过大脑中的海马回调节饥饿信号和能量代谢效率。“瘦素”信号缺失的小鼠具有肥胖和易患糖尿病的特点，因此被用作肥胖研究的动物模型。美国圣路易斯华盛顿大学的科学家杰弗瑞·戈登（Jeffrey Gordon）的实验室给“瘦素”缺失的小鼠与它们同窝出生的具有相同遗传背景的兄弟姐妹吃同样的食物，给予同样作息时间。在其他遗传和生理条件完全相同的条件下，“瘦素“缺失的小鼠呈肥胖体型，它们的兄弟姐妹则一切正常。戈登研究了它们肠道中的微生物构成，发现肥胖小鼠与普通体型的小鼠盲肠中的细菌构成差别很大。功能分析发现肥胖小鼠盲肠中的微生物能更有效地从食物中吸收能量。科学家将从肥胖小鼠和普通体型小鼠肠道中分离出的微生物分别注入本来无菌的普通小鼠的肠道中，发现原先的微生物群差异性在新环境中保持了下来，没有被正常饮食并不肥胖的新宿主的消化道消除。更让人惊讶的发现是：被注入肥胖小鼠肠道微生物的小鼠在此后的两周里，体重增长了47%；而被注入普通小鼠肠道微生物的小鼠的体重只增长了27%，说明肥胖小鼠的肠道微生物群会令原先体型正常的小鼠发胖。

肥胖小鼠的肠道微生物与正常小鼠存在差别的，同样的现象是否也存在于人类之中呢？亚利桑那大学的Rosa Krajmalnik-Brown实验室决定用深度测序这一利器来分析正常人、肥胖的人和接受了胃切除手术的曾经肥胖的人肠道内的微生物。他们发现：正常人和接受了胃切除手术的人的肠道内几乎检测不到产甲烷菌，但在肥胖的人肠道中产甲烷菌却普遍存在。他们由此推断产甲烷菌可能与更高效率的能量代谢和吸收有关。胃切除手术的目的是缩小肥胖症患者的胃容积，减小他们的食量，从而实现减肥的目的。Rosa Krajmalnik-Brown的发现证明胃切除手术的确使他们的肠道菌群的构成向着正常体重的人靠拢，说明胃切除手术起到的减肥功效可能不仅限于让胃变小，还会使得微生物构成发生改变。这可能因为消化道被缩短后，酸性食糜的滞留时间和肠道中的氧浓度都会发生相应改变，选择有利于新环境的细菌生存。虽然肠道微生物的代谢功能，种类构成与人类的肥胖之间有联系，但这种联系是如何产生的尚未得到解答。人们是先因为种种原因肥胖从而发展出胖人特有的肠道菌群，还是因为在早期生活阶段得到了胖人特有的摄入能量效率高的肠道菌群才变得肥胖起来，还有待于科学家进一步澄清。

人类忽然发现在自己的消化道里热热闹闹地生活着这么多的微生物，而且还有着这么多的作用，这让现代医学迅速重新检视许多可能会影响肠道微生物生态的治疗手段。医学界已经注意到一些人对抗生素的反应是腹泻，因为抗生素干扰了肠道中有益菌和病原菌的平衡。如何进一步减低抗生素对肠道微生物的影响，将是制药行业的新方向之一。有益的肠道微生物可能会成为一种极为有效的治疗手段，改善结肠敏感、面筋不耐症等消化道相关的疾病甚至肥胖。人类作为微生物的“环境”，给它们提供了温暖温润的宜居场所；微生物也以种种我们未曾意识到的方式在回报我们。

乳酸杆菌