不对称之存在

文/余山君　插图/宋麒 ｜By Yu Shanjun　Illustration by Song Qi

范特霍夫和勒贝尔在1874年提出了饱和碳原子的正四面体构型理论。

左和右有区别吗？如果你绕过物理学家向化学家提出这个问题，他们会毫不犹豫地给你肯定的答案。因为虽然在人类的哲学体系中对称总被认为是完美的，但是研究对象一直以来都呈现给他们另外一幅画面：世界上的氨基酸几乎都是左旋的，RNA中的核糖都是右旋的。生命分子中某一对映体拥有的这种压倒性优势又被称为“手性均一性”。

理查德·奈尔森先生，英国科幻作家阿瑟·克拉克（Arthur Clarke）的短篇小说《技术故障》中的人物。他在一次超导发电机事故中意外进入了一小块“超空间”，整个人在第四维上被翻转了。从分子水平上变成了自己的镜像之后，他最先碰到的难题是看报纸的时候字母都反了过来。不过这个小麻烦和他即将面临的困境比起来就显得不值一提了。又过了几天，医生发现他每天正常进食却不能吸收营养。照此下去等待他的将是一个奇怪而又绝望的结局：一个吃饱喝足的人却因饥饿而死。

究竟是什么原因让这位倒霉的老兄被翻了个个以后就活不下去了？现代生物化学告诉我们，氨基酸和糖这些维持我们生命的营养物质有个特点。它们的分子和本身的镜像不能重合，如同人的左右手一样。分别被化学家叫做左旋和右旋化合物，或者被称为一对对映异构体（enantiomers）。组成这二者的原子在种类和数目上完全一致，把它们区别为两种东西的仅仅是原子在空间中的不同排列顺序。当这些有机小分子在人体内代谢的时候，要和体内的酶结合进行生物化学反应。在此过程中，酶和有机物的结构在空间上必须是互补的。因此生命只能接受现实世界里的营养物质，而它的镜像对我们则毫无用处。

这位电气工程师的麻烦现在清楚了。普通人的食物对于他那套被颠倒的消化系统来说就像镜子里的食物对于我们一样无法被接受。原文中用了一个很好的比喻：这就如同我们不能把左脚的靴子套在右脚上。还有一句俗语叫做“甲之蜜糖乙之砒霜”，我们的珍馐美味在他的身体里虽然未必是毒药，可也只能穿肠而过。维持他的生命只有两个办法，不停地人工合成各种天然营养物质的对映体。或者像小说里那样，再人为制造一次事故把他翻转回来。

人们发现对映异构体源自19世纪初对平面偏振光的研究。所谓平面偏振光就是只在某一个垂直于前进方向的平面内振动的光，我们可以使普通的光通过方解石制成的尼科尔棱镜得到它。1815年法国物理学家毕奥（Japtiste Biot）发现天然酒石酸能使偏振光的偏振面向右旋转。然而实验室里合成的酒石酸却并没有这种能力。更让人困惑的是瑞典化学家贝采里乌斯（Jons Berzelius）证明天然酒石酸和在实验室里合成的酒石酸在分子组成上别无二致，都是C4H6O6。

英国诗人蒲柏（Alexander Pope）为牛顿写下过这样的诗句：“自然和自然律隐藏在茫茫黑夜之中。上帝说：让牛顿降生吧。于是一片光明。”在科学史上，关键时刻总会有大人物登场，这一次也没有例外。1848年，那位后来创造了巴士杀菌法、牛痘、狂犬病疫苗以及无数惠及人类发明的著名化学家、生物学家巴斯德（Louis Pasteur）拿到了博士学位，留在巴莱（Antoine Balard）的实验室工作。他在研究没有旋光性的酒石酸钠铵结晶的时候，在显微镜下用镊子分离到两种晶体，一种半晶面向左，另一种半晶面向右。分别溶于水后它们具有相等却方向相反的旋光能力。如果把它们等量混合旋光性又消失了。通过这些现象，巴斯德推断酒石酸盐没有旋光性是因为两种结晶的作用相互抵消了，所以后来这种混合物又被叫做外消旋体（racemic mixture）。他进一步从晶体的外形联想到分子的内部结构，指出两种不同旋光方向酒石酸的关系相当于实物和镜像。旋光性的差异是由于分子中的原子在空间的排列不同而引起的。

在化学史上巴斯德的这个实验通常被看作是立体化学这门分支开始的标志，化学由此进入了研究分子空间结构的阶段。2003年美国化学会会刊化学与工程新闻(Chemical and Engineering News)进行过一次十大最美丽实验的评选，最终巴斯德分离手性酒石酸盐的实验名列第一。

在此后的几十年中，随着研究的深入，立体化学的理论框架逐渐成型。1904年，威廉·汤姆逊（William Thomson），也就是著名的开尔文勋爵，在巴尔的摩的一次演讲中首次提到了手性（chirality）的概念，定义为“镜子里的像不能和本身重合”。“chirality”这个词形象地来自于希腊文的“cheir”（手）。虽然现在拓扑学上有更为严格的手性定义，但是如果把它写下来的话，你会发现显然还是最初这个的说法更容易理解。在巴斯德的实验里，酒石酸就是一种手性分子。正如在实验中看到的，手性分子具有旋光性。我们也可以反过来说，具有旋光性的一定是手性分子，它们互为充分必要条件，因此对映异构体有时候也被称为旋光异构体。

碳基生命，科普作品和科幻小说里常常这样称呼人类，因为我们体内各种分子的骨架都是由碳原子搭建的。建立一种碳原子的立体化学模型对于化学家来说极其重要。这项工作最早是由范特霍夫（Jacobus van't Hoff）和勒贝尔（Joseph Le Bel）分别独立做出的，他们在1874年提出了饱和碳原子的正四面体构型理论。中间黑色的为碳原子，当它的四个化学键，也就是四个顶点连接不同基团时这个四面体显然是具有手性的。

这样的碳原子被称为“手性碳”，分子内每一个手性碳的存在就会产生2个对映体，有n个手性碳的分子对映体数目是2n。可以想象，区分清楚这些以几何级数增长的对映体并不是一件容易的事。一个不错的办法是给每个手性碳都做上标记。其中常用的是RS标记法，按照国际纯粹和应用化学联合会（IUPAC）给出的一套规则，我们把其中一种手性碳称作R型，把它的镜像称作S型。比如拥有两个手性碳的麻黄碱的化学命名是：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇，意思是1号位置的碳原子是R型，2号位置的碳原子是S型。在这里需要特别说明的是是否存在手性碳原子并不能作为分子手性的判据。拥有多个手性碳的分子可能没有手性，而没有一个手性碳的分子却可能整体具有手性。

1956年在美国罗切斯特举行的高能核物理会议上费曼（Richard Feynman）提出过这样一个问题：“自然界是不是有一种单一确定右手或左手的方法？”就是这么怪，从小父母都会教我们如何分清左右，但是如果放弃了相对关系和参照系，左右的概念就会忽然变得模糊不清。所以人们经常会在这个问题上犯糊涂。其中一个著名例子是DNA双螺旋结构的发现者、诺贝尔奖得主沃森（James Watson），他的《基因的分子生物学》一书中曾出现过若干处左旋DNA的插图。

左和右有区别吗？如果你绕过物理学家向化学家提出这个问题，他们会毫不犹豫地给你肯定的答案。因为虽然在人类的哲学体系中对称总被认为是完美的，但是研究对象一直以来都呈现给他们另外一幅画面：世界上的氨基酸几乎都是左旋的，RNA中的核糖都是右旋的。生命分子中某一对映体拥有的这种压倒性优势又被称为“手性均一性”。

1953年芝加哥大学博士生米勒（Stanley Miller）和他的导师尤列（Harold Urey）完成了著名的米勒实验。他们模拟地球早期的大气-海洋环境，用甲烷、氢气、氨气合成了多种氨基酸，证明无机物通过简单的化学过程可以转化为有机物。可是他们实验中所合成的都是消旋氨基酸。如果说在地球最初的那一锅“原始汤”中，左旋和右旋分子站在同一条起跑线上，那它们命运的分水岭究竟在哪里呢？

包括巴斯德在内的一派认为左旋和右旋分子的不对称是生命对自然改造的结果。他本人曾经说过这样一段话：“不对称性是生命化学和非生命化学之间明确并且唯一的界线。对称的物理或化学力量不能产生非对称分子。”费曼在他的物理学讲义中也谈到了这个问题，他认为两个对映体开始是等量的。后来由于某个微小的扰动出现了不平衡，于是居于优势一方的分子更容易找到同一类型的“伙伴”组成原始生命。占据多数的原始生命也更容易找到同类型的氨基酸形成食物链而获得更多的生存机会。最初微弱的优势就这样在生物的进化中不断扩大。这种强者愈强，弱者愈弱的现象又被称为“马太效应”（Matthew Effect）。它来自圣经《新约·马太福音》中的一段话：“凡有的，还要加倍给他叫他多余；没有的，连他所有的也要夺过来”。

然而问题在于，今天我们知道手性均一性作为生命的前提条件至关重要。比如有实验证明在核苷酸寡聚的过程中加入另一种对映体会强烈抑制互补链的组装。也就是说，如果生命出现在手性均一性之前它们将很难完成自我复制。

另一派的观点则是手性的统一早于生命的出现。在对映体之间原始的平衡由于某种原因被打破之后，失衡的局面被生命之外的放大机制扩大。当其中一种分子占据绝对优势的时候，生命便有了诞生的环境。这些放大机制包括多种或简单或复杂的模型，例如蒸发重结晶模型、立体选择自催化模型、多聚化模型等等。

可以看出在这场鸡生蛋蛋生鸡的争论中，无论对于哪个假说，平衡的打破都是不可缺少的一步。那么破坏平衡的扰动究竟是什么？有人说是统计学上的波动，不过多数的科学家更愿意相信是一些物理现象在早期颠覆了生命分子的对称性。比如地球磁场、大气层散射产生的偏振光或者是手性分子的选择性结晶等等。

当人们想在更深层次上研究对映体失衡原因的时候，1957年的一个重大发现提供了新的思路。李政道、杨振宁、吴健雄三位华裔学者提出并证明了弱相互作用的宇称不守恒定律，即在左手系和右手系中物理定律会变得不同。之前科学家们普遍相信那些定律是左右不分的。如此一来，在这个变成了“轻度左撇子”的宇宙中，分子的不对称貌似也顺理成章了。

接着要弄明白的就是，更微观层次上的不对称性是如何反映到分子中的。1967年，生物化学家韦斯特（Frederic Vester）和环境科学家乌布利希（Tilo Ulbricht）提出放射性物质或宇宙粒子衰变时产生的电子会通过某种方式偏心地摧毁两个对映体分子中的某一个。2014年内布拉斯加大学的一个实验似乎验证了他们的猜想，物理化学家盖伊（Timothy Gay）和德瑞林（Joan Dreiling）在《物理评论快报》（Physical Review Letters）上发表文章称向溴樟脑气体中发射低能量电子会引发不对称反应，左旋溴樟脑更可能和右旋电子发生作用，反之亦然。尽管这种不对称性很微弱。德瑞林表示：“这就像我们不停地抛2万次硬币，平均下来会有10003次是正面朝上而9997次是反面朝上。”

除了电子这样的外部因素，分子内部同样也埋藏着不对称性。根据物理学家计算，左旋和右旋氨基酸能量上有着微小的差别，大约是10—19电子伏。据此诺贝尔物理学奖得主阿卜杜斯萨拉姆（Mohammad Abdus Salam）曾提出一种相变假说。在较低的温度下借助量子力学协同效应，能量高的右旋氨基酸会向能量低的左旋氨基酸转变。可是原始地球对于这一相变所需的温度（大约250K）来说太热了，因此萨拉姆认为手性的选择可能在宇宙空间中就已经开始了。1969年在澳大利亚发现的默奇森陨石也许是手性均一性来自地球以外的最直接证据，在这块陨石上发现了多种过量的左旋氨基酸。

回到本文开头的那个小故事。奈尔森先生也许应该庆幸没有生病，因为他可能会因为服用普通药物而在饿死之前就遭遇不测。

沙利度胺（Thalidomide），这个药品你可能不熟悉，它还有一个更广为人知的名字“反应停”。该药由德国格兰泰公司研制，上世纪50年代作为治疗妊娠反应药物在全世界多个国家上市。到60年代初退市为止，因为服用沙利度胺46个国家有超过一万名畸形儿出生。典型的症状为四肢短小，又称海豹肢症。在美国，FDA雇员弗兰西丝·凯尔西（Frances Kelsey）因为阻止了该药上市，曾被肯尼迪总统授予杰出联邦公民服务奖。

经研究发现沙利度胺分子有两个对映体，具有止吐作用的是其中的R型，而S型则有强烈的致畸性。类似的不同对映体存在活性差异的例子还有很多，比如S甲基多巴是一种抗高血压药物，R型则无效；左丙氧芬是一种止咳药，右丙氧芬则是镇痛剂；（S,S）型乙胺丁醇是一种抗结核药，（R,R）型却会导致失明等等。通过这些案例，人们认识到了要确保药物的安全性不同的异构体必须作为不同的化合物慎重对待。

鉴于手性药物中对映体的差别是如此巨大，FDA在1992年发布了手性药物指导原则：对于手性药物要求分离对映体，并明确单一对映体的药理、毒理和临床效果。否则外消旋体有可能被当作含有50%的杂质而无法获得审批通过。对于已经上市的消旋体药物，如开发单一对映体可作为新药提出申请，并能得到专利保护。

随着手性化合物对于药物和农药化学日益重要，获得它们的传统手段已经满足不了需求。这些古老的方法包括从天然产物中提取、消旋体的拆分或者是对从前两个途径得到的产物继续加以改造。它们繁琐、昂贵，还会造成巨大的浪费和严重的环境问题，这种状况一直持续到不对称催化技术的出现。

正如米勒的那个实验所演示的，一个没有任何手性因素参与的化学反应最后总是得到消旋产物。于是一种看似贪婪的愿望促使了不对称催化的诞生：用少量手性物质作为催化剂诱导化学反应，使产物中我们所希望得到的那种对映体占据多数。在这个设想中，一个催化剂分子能诱导产生成千上万乃至几十万个产物分子，这种手性增值的过程叫做“不对称催化”，不对称这三个字意指产物中对映体的比例不对称。

很明显，这项技术的关键在于催化剂。大多数的手性催化剂通常由金属中心和它周围具有手性结构的配体两部分组成。它们各有各的作用，中心的金属原子用来加速反应，配体用来控制产物的手性。催化过程类似于一个三维的俄罗斯方块游戏。首先反应物A和B在手性配体的控制下以我们所希望的方式排列在催化剂上并被中心的金属原子活化。接着，活化的A和B发生化学反应形成产物分子A-B脱离催化剂。按照游戏的比喻，这个脱离过程可以看作产物从催化剂上被“消”去。我们得到游离的产物并使催化剂复原进入下一个循环直至消耗完所有的反应物。

世界上第一个人工设计的手性催化剂是由日本京都大学的野崎一（Hitosi Nozaki）在1966年开发的。这是一个含铜的有机化合物，然而它的对映选择性并不好而且所催化的反应用处也不大。以至于当时他们的论文被《美国化学会志》（JACS）拒稿，最后发表在了影响因子更低一些的《四面体通讯》（Tetrahedron Letters）上。

在手性催化剂诞生的前一年，英国人威尔金森（Geoffrey Wilkinson）发明了一种由三苯膦和过渡金属铑组成的催化剂，可以在室温常压下把氢气加成到烯烃（一种含有碳-碳双键的化合物）上去。相比日本人做的那个比较冷门的反应，催化氢化在有机合成上要有用得多。如果能把手性催化剂应用到氢化反应中，就可以成为制备各种手性化合物最有效的办法之一。事实上，在手性催化剂发明50年后的今天，不对称催化氢化已经占到了目前工业不对称催化反应的70%以上。

这两项技术的结合是在1968年由孟山都公司的诺尔斯（William Knowles）和另外一位德国科学家霍纳尔（Leopold Horner）分别独立完成的，他们用含有手性磷原子的配体代替了威尔金森催化剂中的三苯基膦，这是第一次真正意义上烯烃的不对称氢化。但是这个第一次也并不成功，因为产物中主要对映体只比次要对映体多3%-15%。分子的俄罗斯方块游戏只在一半多一点的情况下摆出了正确的形状。经过分析，诺尔斯等人认识到问题出在催化剂的结构不稳定造成了反应中间体的复杂化。虽然结果难如人意但是更为重要的是人们终于迈出了第一步。对此的改进并没有让人们等待太长时间，1971年卡根（Henri Kagan）取得了突破性进展。他在一个脱氢氨基酸的氢反应化中得到了80%多的主要对映体。他的办法是在配体中增加一个和中心金属连接的磷原子加固催化剂结构，来减少反应中间体的自由度。受到这个思路的启发，诺尔斯等人继续发展了这种含有两个磷原子的催化剂，并用它来生产治疗帕金森病的特效药——左旋多巴取得成功。由于最早实现了不对称催化氢化，又促进这项技术在工业中得到应用。诺尔斯在2001年和后面要谈到的另外两位科学家一起获得了诺贝尔化学奖。

当野依良治进入到不对称加氢这个领域的时候，诺尔斯和卡根已经走得相当远了。诺尔斯更是已经将这项技术应用到工业生产上。在这种情况下野依良治并没有像许多人那样甘于去做一些修修补补的工作，他把目标定在了一种更加通用高效的催化剂上。这种催化剂（BINAP）的配体是一种全新设计，分子中没有一个手性原子而整体却有手性。其原因是分子中所有的原子都围绕着一根对称轴排布，排布的方式使得分子无法跟它的镜像重合。这种结构的好处在于能使中间体的数目进一步减少，保证了反应的高对映选择性。由于具有这种优势，类似的对称轴现在已经成为配体设计的一个重要思路。然而得到这个像蝴蝶一样的美丽分子并不容易，困难在于合成的某一个步骤中分子总是消旋，即有一部分会变成自己的镜像。而当时他们没有光学纯的标准化合物做对照，现在常用的分析方法那时候也没有开发出来。这导致了工作进展很不顺利。在1974—1980的6年间，野依良治的实验室只发表了一篇关于这个催化剂的论文。好在历经繁琐的合成和拆分过程后，配体的问题最终得到了解决。

然而好事多磨，接下来他们依然没有一帆风顺。1980年这个催化剂被用来催化烯烃的加氢反应，虽然达到了97%的产率并且所有的产物都是同一种对映体，但反应进行得非常慢。70年代到80年代初的那一段时间，正如野依良治自己回忆的那样，对于他的科研团队而言可谓是一场噩梦。这种挣扎一直持续到1986年，他们用钌取代了铑作为催化剂的中心金属，情况得到了彻底的改变。在此之前人们一直认为对催化氢化来说铑是最好的一种金属，打破这个思维定式他们整整用了6年时间。用这种新的催化剂他们成功地制得了一批药物和中间体。在此之后他们又进一步拓展了催化剂的应用范围，把它推广到多个不对称反应。尤其是和高砂香料工业株式会社合作的光学活性薄荷醇的工业化生产，使得BINAP名声大噪。最终这种新型催化剂的发明和推广使用让野依良治和诺尔斯一起分享了一半的诺贝尔奖金。

2001年的另一半诺贝尔化学奖给了巴里·夏普莱斯（Barry Sharpless）。1980年夏普莱斯从斯坦福回到了MIT。同一年，他和他的学生香月勖在《美国化学会志》上发表了一篇在有机合成领域引起巨大震动的论文。他们提出了一种高选择性得到手性环氧化合物的方法，一系列反应产物中的主要对映体都占到95%以上。

环氧化合物是有机合成中一类重要的中间体。一方面在分离提纯的时候它能够保持相对的稳定性，另一方面又具有很高的反应活性。由单一手性的环氧合物出发可以构造出一系列我们想要的手性分子。这就好比在国际象棋里一个到达底线的兵可以根据需要变成马、车或者皇后一样。

夏普莱斯获得环氧产物的方法是氧化烯丙醇，一种在双键旁边的碳原子上有一个羟基的化合物。为了使反应有高选择性，他们做了多种尝试。包括使用手性的氧化剂以及含有铝、钒、钼、钽等金属的多种手性催化剂，但是作用都不大。据夏普莱斯自己描述那段时间里充满了挫折感，并且他的博士生毕业需要的论文使他感到了巨大的压力。转机出现在他们把反应体系换成了钛-手性酒石酸二乙酯-过氧化叔丁醇，改变收到了很好的效果。

这个反应生成哪个对映体由而且只由酒石酸二乙酯的构型决定。右旋酒石酸二乙酯做催化剂产物为2S型，而用左旋催化剂得到的产物为2R型，到目前为止无一例外。做有机合成的人都知道无一例外这4个字是多么难做到。现代有机化学复杂的体系往往让人左支右绌。每当你认为总结出了一套规律，可以依样画葫芦大展拳脚的时候，总会有几个叫做“例外”的家伙跳出来让你无可奈何。能够如此准确地控制反应方向，应了敝人前任老板的一句话：“漂亮的有机合成犹如艺术创作。”另外值得一提的是：夏普莱斯环氧化在放大生产后依然有效，用它生产β肾上腺素受体拮抗剂S-Propranolol、舞毒蛾信息素等都取得了成功。这个反应值得注意的地方是，过氧化叔丁醇存在潜在的爆炸性，在大量使用的时候需要使用防爆挡板并在通风橱内进行。由此引出一小段题外话，在很长时间里，MIT各实验室都流传着一篇由夏普莱斯撰写提醒大家注意安全的短文。文章记述了他1970年刚到MIT时，在一次事故中失去一只眼睛的经过。当然，并不是环氧化反应导致了那次的事故。

在夏普莱斯的工作之后，各种新的立体选择性环氧化反应纷至沓来。他的学生雅各布森（Eric Jacobsen）和香月勖分别独立地开发了一类更加通用的手性催化剂，改进之处在于它不再要求被氧化的一定是烯丙醇类的烯烃。这个反应被称为雅各布森–香月环氧化。1996年史一安又发明了一种用果糖衍生物做催化剂的不对称环氧化反应，不但环保而且适用范围更加广泛，一些以前难于被氧化的烯烃都能反应。今天这两种反应和夏普莱斯环氧化互为补充成为有机合成的重要工具。

纵观立体化学建立的160多年，从巴斯德分离酒石酸走到了今天的不对称催化。对手性的不了解曾经使我们付出惨痛的代价，而对它新的认识又带给我们意料之外的惊喜。有一个说法是在人们已经能直接操控原子的今天，传统的有机化学越来越像一门古老的手工艺，在将来的某一天也许会走进博物馆。但是这门学科发现的蕴含在这个世界里的不对称性规律会伴随着我们一路前行。