抗菌药物的作用机理和选择原则

抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性的物质，在水生动物养殖生产中主要以拌饵口服给药的各种抗生素、人工合成的抗菌药及抗真菌药。一般抗菌药物的给药方案是参考药效学的一些参数来制定的，如以最小抑菌浓度（MIC）或最小杀菌浓度（MBC）的浓度确定给药的剂量，根据血药浓度确定剂量及给药间隔。伴随着抗菌药物作用机理研究的不断深入，以及药代动力学、药理学、药效学、毒理学、微生物学的纵深发展，使抗菌药物的给药方案向个体化方向发展，并已经开始在水产养殖生产中得到初步的应用。

一、水生动物抗菌药物种类和药理作用

根据抗菌药的来源，可以分为抗生素和化学合成抗菌药，抗生素是指微生物（细菌、真菌、放线菌）在代谢过程中产生的对其他特异性微生物具有抑制、杀灭作用的微生物次级代谢产物，包括天然抗生素和半合成抗生素，养殖生产中常用的有β-内酰胺类、氨基糖苷类、磺胺类、四环素类、氯霉素类、喹诺酮类等。化学合成抗菌药是指完全由人工合成的抗细菌及抗真菌药，养殖生产中常用的有磺胺类和喹诺酮类等。

1.β-内酰胺类

β-内酰胺类抗生素由放线菌发酵提取或半合成而制得，各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，即内酰胺类抗生素与细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBP）结合而阻碍细菌细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期，因此本类药物为繁殖期杀菌药。β-内酰胺类抗生素对人体细胞的毒性很低，有效抗菌浓度对人体细胞几乎无任何影响。在水产养殖生产中使用的β-内酰胺类抗生素主要是青霉素，即用青霉素与链霉素合用对产后青鱼注射预防。

2.氨基糖甙类

由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成，包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素以及人工半合成的妥布霉素等。共同特点为水溶性好，稳定。氨基糖甙类抗生素与β-内酰胺类不同，对静止期细菌的杀灭作用较强，属静止期杀菌剂。高浓度时有杀菌作用，低浓度时有抑菌作用。在水产养殖生产中使用的氨基糖甙类抗生素主要是链霉素，与青霉素合用，对产后亲鱼预防感染，此外还有庆大霉素和新霉素。

3.喹诺酮类

又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，指人工合成的含有4-喹酮母核的一类抗菌药物，其中主要为氟喹诺酮。由于喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便，与常用抗菌药物无交叉耐药性，不需发酵生产，价格比疗效相当的抗生素低等特点，使喹诺酮类药物广泛应用于人类医学、兽药等临床，成为当今世界上竞相开发生产和应用的重点药物。

主要品种及分类：喹诺酮类目前已发展至第4代，进入临床用的品种有几十个，主要品种及分类如下：

第一代有噁喹酸等, 第1代产品对大肠杆菌等有抗菌作用，临床应用范围较窄。由于主要对革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用,目前仍为水产鱼、虾、贝、藻细菌性疾病防治中最常用药物之一。

第二代有氟甲喹等，较第1代有更广的抗菌谱,除对革兰氏阴性菌有效，也是目前水产养殖生产中常用的喹诺酮类药物之一。

第三代产品研制开发于20世纪八十年代后，抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰氏阴性菌的抗菌作用则进一步加强，如恩诺沙星等是水产养殖生产中应用最多的一类喹诺酮药。水产养殖生产中常用的有诺氟沙星、恩诺沙星、环丙沙星

第四代产品从1987年至今，已上市的有妥舒沙星、司帕沙星、左氟沙星等品种。它们除了保持第三代喹诺酮抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体等病原体，且对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代的诺氟沙星、环丙沙星等。目前第四代喹诺酮主要用于人类的临床。

4.磺胺类

磺胺类药是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的一类化学药物。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。

抑菌谱广，此外对少数真菌，衣原体、原虫也有效。细菌对各种磺胺药间有交叉耐药性；磺胺药是抑菌药，它通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。使用磺胺类药物必须有足够的剂量和疗程，首剂常用加倍量，使血液中磺胺药迅速达到有效的抑菌浓度。

在内服时，应给予等量的碳酸氢钠，使尿液呈碱性，避免在肾脏内出现磺胺结晶，引起肾结石的发生。一般使用量每100公斤鱼体重用磺胺类药物连续6天，第一天用药5～10克，第二到第六天减半，搅拌饵料投喂，商品鱼投喂磺胺药物后须经半个月到一个月才能上市。

目前水产养殖生产中主要使用口服易吸收的磺胺药，可用于治疗全身感染，根据血浆t1/2长短将药物分为三类：短效类（＜10小时）、中效类(10～24小时)和长效类(＞24小时)。短效和中效磺胺药抗菌力强，血中或其他体液中浓度高，临床最为常用；长效磺胺药抗菌力弱，血药浓度低，且过敏反应多见。常用的中效磺胺有磺胺嘧啶（SD）、磺胺二甲嘧啶（SM1）、磺胺甲噁唑（SMZ）；长效磺胺药有磺胺间甲氧嘧啶（SMM）、磺胺对甲氧嘧啶（Sulfamonomethoxinum）、磺胺间二甲嘧啶(SMD)等。

5.酰胺醇类（氯霉素类）

这类抗生素在水产养殖生产使用的有甲砜霉素和氟苯尼考，为半合成抗生素，广谱抗生素，抗菌谱包括了大多数革兰氏阳性菌和阴性菌。另外，对各种类型厌氧菌具有抗菌活性，衣原体、立克次体等对本品亦敏感。

酰胺醇类抗生素中的氯霉素由于会产生骨髓造血障碍可使血细胞减少，严重者呈再生障碍性贫血，少数发生溶血性贫血，铁粒幼细胞贫血，因此农业部2002年4月公布的《食品动物禁用的兽药及其它化合物清单》中明文禁止氯霉素及其盐、酯(包括琥珀氯霉素)及制剂在所有食品动物作所有用途的使用。虽然甲砜霉素、氟苯尼考与氯霉素是同一类抗生素，但甲砜霉素是将一甲砜基取代氯霉素苯环上的硝基，而氟苯尼考是为甲砜霉素的氟取代衍生物，因此甲砜霉素、氟苯尼考的抗菌谱与氯霉素相似，不出现再生障碍性贫血。

6.四环素类

由链霉菌产生或经半合成制取的一类碱性广谱抗生素。四环素类可分为天然品与半合成品两类。天然品有土霉素、金霉素、四环素和去甲金霉素等。半合成品有多西环素和米诺环素。但目前我国允许在水产养殖生产中使用的只有多西环素一种。

四环素类抗生素是快效抑菌剂，在高浓度时也具杀菌作用。抗菌谱极广，包括革兰氏阳性和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体。抗菌作用强弱一般依次为二甲胺四环素>脱氧土霉素>甲烯土霉素>四环素＞土霉素。细菌对本类药物的耐药状况较严重，一些常见的病原菌的耐药率很高，同时本类药物间存在密切的交叉耐药性。大肠杆菌和其他肠杆菌科细菌的耐药性主要通过耐药质粒介导，并可传递、诱导其他敏感细菌转成耐药，带耐药质粒细菌的细胞膜对四环素类药物摄入减少或泵出增加。

7.大环内酯类

大环内酯类抗生素是指具有大环内酯的一类抗生素，多为碱性亲脂性化合物，大环内酯是指分子结构中包括一个由十几个碳原子组成的内酯环，按其大环结构含碳母核的不同，可分为14，15和16元环三种。

大环内酯类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成。其机制为不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制蛋白质合成。由于细菌细胞在蛋白质合成的过程中，70S核糖核蛋白体由50S和30S两种亚单位组成，大环内酯类抗生素与核糖核蛋白体的50S亚单位相结合，抑制肽酰基转移酶，从而影响核糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长，抑制细菌蛋白质的合成。该类药属静止期抑菌剂。

我国批准使用的主要抗微生物药

二、抗菌药物选择原则

1.根据抗菌药物治疗浓度选择药物

对患病水生动物的治疗，一般采用的方法是从患病的水生动物中分离病原生物，在对病原生物进行鉴定后，采用对敏感的药物进行治疗，如对水生动物细菌性疾病，一般是从患病的水生动物中分离病原菌，鉴定其种类后，根据不同药物的抗菌谱，就可以大致明确什么抗菌药物可能是治疗某种疾病的有效药物，然后根据药物的有效浓度即最低抑菌浓度(MIC)或最小杀菌浓度（MBC），确定给药的浓度和时间间隔。

用这种方法对体外感染或肠道感染的疾病有较好的疗效，但对体内感染或全身性感染的疾病，在治疗时有一定的局限性，如最低抑菌浓度(MIC)是评价抗菌药物体外活性与分离病原菌株对抗菌药物敏感性的主要指标，是选择敏感有效抗菌药物的依据之一。但体外试验与体内环境存在一定的差异，据医学统计，药敏试验结果与临床疗效的符合率仅80%，另外， MIC虽然能反映抗菌药物的体外抗菌活性，但只能表明抗菌药物在某一时间点的最低抑菌浓度，不能体现抗菌药物的抑菌杀菌的动态过程及不同浓度抗菌药物的抗菌过程。

药代动力学（PK）是研究机体对抗菌药物的吸收、分布、代谢与排泄规律，通过PK可了解抗菌药物在动物血循环、其他体液和组织中浓度的高低及其持续时间; 药效学（PD）是研究药物作用于机体发挥药理作用的过程，主要指标有最低有效浓度和最小中毒浓度。因此只有将药代动力学和药效学( PK/ PD) 两者结合，才能制订有效的治疗方案，达到最佳的疗效。

水生动物疾病治疗时，药物在血液、组织中的浓度与其药理效应大体呈平行关系，但药物能否进入病灶部位与药物种类、给药途径有关。只有药物在病灶部位达到最小有效浓度才能起到治疗作用，药物进入组织中的浓度取决于药物的理化特性，血浆蛋白结合率，局部血流量及膜通透性等。如抗菌药在血液和组织中的浓度至少要超过MIC，最好能达到最小杀菌浓度(MBC)才有疗效，但不是所有药物进行体内后都能分布于各组织中，口服链霉素等药物在体内的分布就较差，不能在病灶部位达到MIC。因此测定给药后体内的血药浓度，建立药动学模型，计算药动学参数后，理论上就可预测各种给药方法的血药浓度的时程变化，若已知某药的血药浓度与其药效作用之间的关系，如最低有效浓度与或最小中毒浓度等，就可以按照一定的目标或限制条件，根据药物动力学设计该药的给药方案。

目前国外水生动物药动学研究涉及的药物种类比较全面，主要有抗生素类、磺胺类、呋喃类、喹诺酮类、杀虫驱虫药类和激素类等。如抗生素类药物有土霉素、羟氨苄青霉素、氟甲砜霉素等;磺胺类药物较多，主要有磺胺间二甲氧嘧啶(SDM)、磺胺二甲基嘧啶( SDD) 、磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲基异恶唑( SMZ)、磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺胍( SGD) 及磺胺增效剂嘧啶二胺(OMP)和甲氧苄氨嘧啶(TMP)；呋喃类药物有呋喃唑酮、呋喃妥因和苯并呋喃等；喹诺酮类药物有萘啶酸、噁喹酸、氟甲喹、恩诺沙星、沙拉沙星、环丙沙星、诺氟沙星和米诺沙星等；氨基糖苷类及大环内酯类的药物较少主要有链霉素，阿米卡星及红霉素等。涉及的杀虫驱虫药主要有对硫磷和对氧磷、苯硫哒唑、毒死蜱、吖啶黄、三丁锡、阿维菌素和甲基汞等；激素类药物如甲基睾丸素、壬基酚等。此外，还有一些药物如9-羟基-苯甲芘、萘酚、苯佐卡因、甲基冰片、安息香酸等。同时，水生动物的药效学经多年的研究，已初步摸清主要药物对大多数病原生物的体外有效浓度，这就为按治疗浓度给药方案设计打下良好的基础。

2.根据养殖对象选择抗菌药物

我国养殖的水生动物繁多，包括鱼虾蟹鳖贝藻蛙等200个品种，从分类学来看，有腔肠动物、甲壳动物、贝类、鱼类、两栖类、爬行类等，不同水生动物对药物的吸收和代谢不同，动物体内的血液流速的分布、解剖学上的体积差异、血浆蛋白对药物的结合能力不同，药物在体内的分布就不同。因此不同种属的水生动物对同一药物的药动学和药效学往往有很大差异。鱼类的药动学参数的种属差异可能由于其在肾功能、肌肉生化组成、活动性等生理上的不同而引起。甲壳动物的主要差异是甲壳和血淋巴体积，甲壳被认为是甲壳动物药物处置场所，甲壳动物的血淋巴体积与其他动物相比差别很大，甲壳类血淋巴体积约占全体重的22%，而鱼类血液体积约为5%左右。不同种属间的药动学和药效学的差异从血浆蛋白或组织与药物的结合程度而言，主要取决于动物种类和所用药物；分布容积与组织结合成正相关、与血浆蛋白结合成负相关，即血浆蛋白结合率低导致血管外分布增大。血浆蛋白与药物结合与分布容积的反相关性己在哺乳动物得到证实。另外，由于不同水温下同种属的代谢率也可能不同，因此推测在各自生活的最适水温下，水生动物的药动学差异有可能会小一些。

如果水生动物已经对一些渔用药物已经进行了药代动力学的研究，则在抗微生物药在制定给药方案，应参考药代动力学参数，根据半衰期或治疗药物浓度制定给药方案，对尚未进行药物动力学研究的水生动物和渔用药物应尽可能参照该药物在亲缘关系最近的水生动物体内的药代动力学参数制定给药方案，随着我国水生动物药代动力学的深入研究，渔用药物的合理使用将成为现实。

3.根据养殖环境选择抗菌药物

水生动物是生活在水中的变温动物，水环境的变化对其活动有很大的影响，从而影响药物在机体内的代谢过程。水温是影响药物代谢的重要因素。

在一定温度范围内，药物的代谢强度与水温成正比，水温越高，代谢速度越快。研究表明，温度变化1 0℃，药物代谢速度变化10%。

药物的吸收还受水的化学成分(如盐度、离子浓度、p H值等)的影响。盐度可以影响药物的溶解度，尤其对极性较小的药物。对抗微生物药制定给药方案时，需考虑水生动物的生活环境，如对淡水鱼在缺乏药动力学参数时，应尽能参考亲缘关系最近的淡水水生动物的药动学参数，同样对冷水性鱼类也应尽可能参考亲缘关系最近的冷水性鱼类的药动学参数，制定科学合理的用药方案。