甘油三酯的分解代谢

（一）脂肪动员

储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）及甘油，并从脂肪细胞释放，经血液运输到其他组织利用的过程称为脂肪动员（fat mobilization） （图4－2）。脂肪动员的第1步是甘油三酯水解成甘油二酯及脂肪酸，由脂肪细胞内的一种甘油三酯脂肪酶催化，它是脂肪动员的限速酶，其活性受多种激素调节，称为激素敏感性甘油三酯脂肪酶（hormone－sensitive triglyceride lipase，HSL）。

当禁食、饥饿或交感神经兴奋时，肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖等分泌增加，作用于脂肪细胞膜受体，激活腺苷酸环化酶，使腺苷酸环化成cAMP，激活cAMP依赖蛋白激酶，使胞质内HSL磷酸化而激活，并分解脂肪。这些能够激活脂肪酶、促进脂肪动员的激素称为脂解激素。而当饱食或静息状态时，迷走神经兴奋，胰岛素分泌增加。胰岛素、前列腺素E2等能对抗脂解激素的作用，降低HSL活性，抑制脂肪动员，称为抗脂解激素。

图4－2 脂肪动员

HSL催化甘油三酯分解，产生的甘油二酯被甘油二酯脂肪酶进一步水解成脂肪酸和甘油一酯；甘油一酯被甘油一酯脂肪酶水解成甘油和脂肪酸。FFA不溶于水，不能直接在血浆中运输。血浆清蛋白具有结合FFA的能力（每分子清蛋白可结合10分子FFA），能将脂肪酸运送至全身，主要由心、肝、骨骼肌等摄取利用。脂肪酸进入这些组织被氧化供能，或合成磷脂、胆固醇等。

（二）甘油的代谢

脂肪组织中甘油三酯动员时产生的甘油可直接经血液运输至肝、肾、肠等组织利用。可在甘油激酶（glycerokinase）及ATP的作用下生成3－磷酸甘油（α－磷酸甘油）。3－磷酸甘油经3－磷酸甘油脱氢酶催化转变为磷酸二羟丙酮。磷酸二羟丙酮是糖酵解过程的一个中间产物，它可沿酵解途径变成丙酮酸，再经氧化脱羧成为乙酰CoA，进入三羧酸循环，最后被氧化成CO2和H2O，同时放出能量。磷酸二羟丙酮也可沿糖异生途径生成1－磷酸葡萄糖，用以合成糖原或葡萄糖。肝的甘油激酶活性最高，脂肪动员产生的甘油主要被肝摄取利用，而脂肪及骨骼肌因甘油激酶活性很低，对甘油的摄取利用很有限。

甘油 3－磷酸甘油 磷酸二羟丙酮

（三）饱和的偶数碳原子脂肪酸的氧化

1904年德国生物学家Franz Knoop首先推断出脂肪酸的β－氧化（β－oxidation）。他将末端甲基上连有苯环的脂肪酸喂狗，然后检测狗尿中的产物。结果发现，食用含偶数碳的脂肪酸的狗尿中有苯乙酸的衍生物苯乙尿酸，而食用含奇数碳的脂肪酸的狗尿中有苯甲酸的衍生物马尿酸。Knoop由此推测无论脂肪酸链的长短，脂肪酸的降解总是每次水解下两个碳原子。据此提出β脂肪酸的氧化发生在β－碳原子上，而后Ca与Cβ之间的键发生断裂，从而产生二碳单位，此二碳单位被推测是乙酸。此后实验进一步证明了Knoop推测，由此提出了脂肪酸的β－氧化作用。

除脑外，大多数组织均能氧化脂肪酸，以肝、心肌、骨骼肌能力最强。脂肪酸的β－氧化作用是在肝及其他组织的线粒体中进行的，已知FFA和脂酰CoA不能穿透线粒体内膜，线粒体外的脂肪酸要先活化成脂酰CoA，再通过载体肉碱进入线粒体。

1．脂肪酸活化为脂酰CoA 脂肪酸被氧化前必须先活化，以提高反应自由能。由内质网、线粒体外膜上的脂酰CoA合成酶（acyl－CoA synthetase）催化脂肪酸生成脂酰CoA，需ATP、CoA及Mg2＋参与。

脂酰CoA含高能硫酯键，不仅可提高反应自由能，还可增加脂肪酸的水溶性，因而能提高脂肪酸代谢活性。活化反应生成的焦磷酸（PPi）立即被细胞内焦磷酸酶水解，使反应向脂酰CoA的生成方向进行，故1分子脂肪酸活化实际上消耗2个高能磷酸键。

2．脂酰CoA进入线粒体 催化脂肪酸氧化的酶系存在于线粒体基质，活化的脂酰CoA必须进入线粒体才能被氧化。由于线粒体内膜有严格的选择性，长链脂酰CoA不能直接透过线粒体内膜，需要肉碱（carnitine，或称L－β－羟－γ－三甲氨基丁酸）协助脂酰基转运。线粒体外膜存在的肉碱脂酰转移酶Ⅰ（carnitine acyl transferaseⅠ）催化长链脂酰CoA与肉碱合成脂酰肉碱（acyl carnitine），后者在线粒体内膜肉碱－脂酰肉碱转位酶（carnitine－acylcarnitine translocase）作用下，通过内膜进入线粒体基质，同时将等分子肉碱转运出线粒体。进入线粒体的脂酰肉碱，在线粒体内膜内侧肉碱脂酰转移酶Ⅱ作用下，转变为脂酰CoA并释出肉碱（图4－3）。

脂酰CoA进入线粒体是脂肪酸β－氧化的限速步骤，肉碱脂酰转移酶Ⅰ是脂肪酸β－氧化的限速酶。当饥饿、低糖高脂膳食或糖尿病时，机体没有充足的糖供应，或不能有效利用糖，需脂肪酸供能，肉碱脂酰转移酶Ⅰ活性增加，脂肪酸氧化增强。相反，饱食后脂肪酸合成加强，脂肪酸合成原料丙二酸单酰CoA含量增加，抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ活性，使脂肪酸的氧化被抑制。

图4－3 脂酰CoA进入线粒体的机制

3．脂酰CoA氧化分解 进入线粒体后的脂酰CoA的代谢途径只有β－氧化。线粒体基质中存在由多个酶结合在一起形成的脂肪酸β－氧化酶系，在该酶系多个酶顺序催化下，从脂酰基β－碳原子开始，进行脱氢、加水、再脱氢及硫解4步反应，完成一次β－氧化（图4－4）。

（1）脱氢反应：脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶（acyl CoA dehydrogenase）催化下，从α、β碳原子各脱下一个氢原子。此反应中的脱氢酶是以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）为辅基，并作为受氢体，生成FADH2，经琥珀酸呼吸链传递氧化生成H2O，释放能量产生1．5分子ATP。同时生成反△2烯脂酰CoA。

（2）加水反应：反△2烯脂酰CoA在烯酰CoA水化酶（enoyl CoA hydratase）催化下，加水生成L（＋）－β－羟脂酰CoA。

（3）再脱氢反应：L（＋）－β－羟脂酰CoA在L－β－羟脂酰CoA脱氢酶（L－3－hydroxyacyl CoA dehydrogenase）催化下，脱下的2H使辅酶NAD＋还原为NADH＋H＋，后者经NADH呼吸链传递氧化生成H2O，释放能量产生2．5分子ATP，同时生成β－酮脂酰CoA。

（4）硫解反应：β－酮脂酰CoA在β－酮硫解酶（β－ketothiolase）催化下，加CoA－SH使碳链在α、β位之间断裂，生成1分子乙酰CoA和少2个碳原子的脂酰CoA。

图4－4 脂肪酸β－氧化

综上所述，1分子脂酰CoA通过脱氢、加水、再脱氢、硫解4个反应后，产生1分子乙酰CoA和少了2个碳原子的脂酰CoA。新生成的脂酰CoA再重复上述一系列过程，直到含偶数碳的脂肪酸完全分解为乙酰CoA为止。例如含18碳的硬脂酸经8次β－氧化可分裂为9分子乙酰CoA。

4．脂肪酸β－氧化的能量释放 脂肪酸彻底氧化生成大量还原当量。以软脂酸为例，1分子软脂酸彻底氧化需进行7次β－氧化，生成7分子FADH2、7分子NADH及8分子乙酰CoA。每分子FADH2经电子传递链产生1．5分子ATP，每分子NADH经电子传递链产生2．5分子ATP；每分子乙酰CoA经三羧酸循环彻底氧化产生10分子ATP。因此，1分子软脂酸彻底氧化共生成（7×1．5）＋（7×2．5）＋（8×10）＝108分子ATP。因为脂肪酸活化消耗2个高能磷酸键，相当于2分子ATP，所以1分子软脂酸彻底氧化净生成106分子ATP。

（四）其他脂肪酸的氧化方式

1．不饱和脂肪酸β－氧化 不饱和脂肪酸β－氧化也在线粒体进行，饱和脂肪酸β－氧化产生的烯脂酰CoA是反式△2烯脂酰CoA，而天然不饱和脂肪酸中的双键为顺式。不饱和脂肪酸β－氧化产生的顺式△3烯脂酰CoA不能继续β－氧化。顺式△3烯脂酰CoA在线粒体特异△3顺→△2反烯脂酰CoA异构酶（△3－cis→△2－trans enoyl－CoA isomerase）催化下转变为β－氧化酶系能识别的△2反式构型，继续β－氧化。顺式△2烯脂酰CoA虽然也能水化，但形成的D（－）－β－羟脂酰CoA不能被线粒体β－氧化酶系识别。在D（－）－β－羟脂酰CoA表异构酶（epimerase，又称差向异构酶）催化下，右旋异构体［D（－）型］转变为β－氧化酶系能识别的左旋异构体［L（＋）型］，在β－羟脂酰CoA脱氢酶的催化下继续进行β－氧化。

2．超长碳链脂肪酸氧化 对于大于18个碳原子的脂酰CoA难以进入线粒体进行β氧化，超长碳链脂肪酸氧化需先在过氧化酶体氧化成较短碳链脂肪酸。过氧化酶体（peroxisome）存在脂肪酸β－氧化的同工酶系，能将超长碳链脂肪酸（如C20、C22）氧化成较短碳链脂肪酸。动物组织中大约有25％～50％的脂肪酸是在过氧化物酶体中氧化的。

3．奇数碳原子脂肪酸氧化 人体含有极少量奇数碳原子脂肪酸，经β－氧化生成丙酰CoA；支链氨基酸氧化分解亦可产生丙酰CoA。丙酰CoA彻底氧化需经β－羧化酶及异构酶的作用，并转变为琥珀酰CoA（succinyl CoA），进入三羧酸循环，继续进行代谢。

（五）酮体的生成与利用

酮体（acetone body）是脂肪酸在肝脏进行正常分解代谢所生成的特殊中间产物，包括有乙酰乙酸（acetoacetic acid，约占30％）、β－羟丁酸（β－hydroxybutyric acid，约占70％）和极少量的丙酮（acetone）。正常人血液中酮体含量极少，因为人和动物体所需要的能量主要由糖类氧化供给。只有当糖类代谢发生障碍，引起供能不足时才由脂肪和蛋白质来供能。在某些生理情况（饥饿、禁食）或病理情况下（如糖尿病），糖的来源或氧化供能障碍，脂肪动员增强，脂肪酸就成了人体的主要供能物质。若肝中合成酮体的量超过肝外组织利用酮体的能力，两者之间失去平衡，血中浓度就会过高，导致酮血症（acetonemia）和酮尿症（acetonuria）。乙酰乙酸和β－羟丁酸都是酸性物质，因此酮体在体内大量堆积还会引起酸中毒。

1．酮体的生成 酮体在肝生成，以脂肪酸β－氧化生成的乙酰CoA为原料，在肝线粒体由酮体合成酶系催化完成（图4－5）。

（1）2分子乙酰CoA缩合成乙酰乙酰CoA：由乙酰乙酰CoA硫解酶催化，释放1分子CoASH。

（2）乙酰乙酰CoA与乙酰CoA缩合成HMG－CoA：由羟基甲基戊二酸单酰CoA合成酶（HMG－CoA synthase）催化，生成羟基甲基戊二酸单酰CoA（3－hydroxy－3－methyl glutaryl CoA，HMG－CoA），释放出1分子CoA。HMG－CoA合成酶是酮体合成关键酶。

（3）HMG－CoA裂解产生乙酰乙酸：在HMG－CoA裂合酶（HMG－CoA lyase）作用下， HMG－CoA生成乙酰乙酸和乙酰CoA。

（4）乙酰乙酸还原成β－羟丁酸：由NADH供氢，在β－羟丁酸脱氢酶（β－hydroxybutyrate dehydrogenase）催化下完成。少量乙酰乙酸脱羧成丙酮。

图4－5 酮体的生成

2．酮体的利用 酮体在肝外组织氧化利用。肝中酮体不能进一步氧化，缺乏利用酮体的酶系。肝外许多组织具有活性很强的酮体利用酶，能将酮体重新裂解成乙酰CoA，并通过三羧酸循环彻底氧化。因此，肝内生成的酮体需经血液运输至肝外组织氧化利用（图4－6）。

（1）乙酰乙酸利用需先活化：乙酰乙酸活化有两条途径。在心、肾、脑及骨骼肌线粒体，由琥珀酰CoA转硫酶（succinyl CoA thiophorase）催化活化成乙酰乙酰CoA。在肾、心和脑线粒体，由乙酰乙酸硫激酶（acetoacetate thiokinase）催化，直接活化生成乙酰乙酰CoA。

（2）乙酰乙酰CoA硫解生成乙酰CoA：由乙酰乙酰CoA硫解酶（acetoacetyl CoA thiolase）催化，酮体在肝外组织又生成乙酰CoA，继续氧化代谢。

β－羟丁酸先在β－羟丁酸脱氢酶催化下，脱氢生成乙酰乙酸，再转变成乙酰CoA被氧化。丙酮可在一系列酶作用下转变为丙酮酸或乳酸。

图4－6 酮体的利用

3．酮体生成的生理与病理意义 由于血脑屏障的存在，除葡萄糖和酮体外的物质无法进入脑为脑组织提供能量。酮体溶于水、分子小，还能通过血脑屏障、肌组织的毛细血管壁，很容易被运输到肝外组织。长链脂肪酸穿过线粒体内膜需要载体肉毒碱转运，脂肪酸在血中转运需要与白蛋白结合生成脂酸白蛋白，而酮体通过线粒体内膜以及在血中转运并不需要载体。脂肪酸活化后进入β－氧化，每经4步反应才能生成1分子乙酰CoA，而乙酰乙酸活化后只需一步反应就可以生成2分子乙酰CoA，β－羟丁酸的利用仅比乙酰乙酸多一步氧化反应。因此，酮体极易利用。当葡萄糖供应充足时，脑组织优先利用葡萄糖氧化供能；长期饥饿时，糖供应不足，酮体可以代替葡萄糖，饥饿时酮体可占脑能量来源的25％～75％。

正常情况下，血中仅含少量酮体，为0．03～0．5mmol/L（0．3～5mg/dl）。在饥饿或糖尿病时，由于脂肪动员加强，酮体生成增加。严重糖尿病患者血中酮体含量可高出正常人数十倍，导致酮症酸中毒（ketoacidosis）。血酮体超过肾阈值，便可随尿排出，引起酮尿（ketonuria）。此时，血丙酮含量也大大增加，通过呼吸道排出，产生特殊的“烂苹果气味”。

4．酮体生成的调节

（1）饱食与饥饿的影响：饱食后，胰岛素分泌增加，脂解作用抑制、脂肪动员减少，进入肝的脂肪酸减少，因而酮体生成减少；饥饿时，胰高血糖素等脂解激素分泌增多，脂肪酸动员加强，血中游离脂肪酸浓度升高而使肝摄取游离脂肪酸增多，有利于脂肪酸β－氧化及酮体生成。

（2）肝细胞糖原含量及代谢的影响：进入肝细胞的游离脂肪酸主要有两条去路，一是在胞液中酯化合成甘油三酯及磷脂；二是进入线粒体内进行β－氧化，生成乙酰CoA及酮体。饱食及糖供给充足时，肝糖原丰富，糖代谢旺盛，此时进入肝细胞的脂肪酸主要酯化3－磷酸甘油反应生成甘油三酯及磷脂。饥饿或糖供给不足时，糖代谢减少，3－磷酸甘油及ATP不足，脂肪酸酯化减少，主要进入线粒体进行β－氧化，酮体生成增多。

（3）丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体：饱食后糖代谢正常进行时所生成的乙酰CoA及柠檬酸能变构激活乙酰CoA羧化酶，促进丙二酰CoA的合成。后者能竞争性抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ，从而阻止脂酰CoA进入线粒体内进行β－氧化。