信号转导通路的多样性与交互联系

某一信号的传递往往不是局限在某一单独的信号转导系统内，而是涉及多个系统。一定的胞外刺激可能主要通过特定的信号转导系统起作用，但最终产生的生物学效应往往是细胞内各信息系统相互作用的结果。这种相互调节、相互制约可以解释为何同样的刺激在不同的细胞和组织表现出不同的反应。因此，细胞信号转导是复杂多样的，并且相互之间密切联系，具体表现在以下几个方面。

1．信号分子、受体、信号转导通路以及靶细胞之间的多样性组合 具体可表现为以下几方面。

（1）一种信号分子可通过不同信号转导途径影响不同的细胞。例如IL－1β不仅可通过G蛋白偶联受体（涉及cAMP途径、cGMP途径、PKC途径等）和蛋白激酶偶联受体介导的MAPK途径传递信号，还可通过其他几条重要途径介导信号转导，包括IL－1受体相关激酶途径、PI3K途径、JAK－STAT通路、离子通道。并且IL－1β受体在多种细胞表面存在，不仅可作用于各种炎症相关细胞，还可通过JAK－STAT途径作用于胰岛β细胞，以及通过激活离子通道影响神经细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、骨髓基质细胞等多种细胞的功能。

（2）一种受体可激活多条信号转导途径。有些受体自身磷酸化后产生多个与其他蛋白相互作用的位点，可以激活几条信号转导途径。例如PDGF的受体激活后，可激活Src激酶活性，结合Grb2并激活Ras、激活PI3K、激活PLCγ，同时激活多条信号转导途径而引起复杂的细胞应答反应。

（3）一条信号转导途径的成员可参与激活另外一条信号转导途径。例如GPCR主要是通过活化的α亚基促进第二信使产生而调节代谢，因而GPCR一般是在分化成熟的组织细胞参与信号转导。但GPCR在某些增殖细胞中也可表达，在这些细胞中，G蛋白的βγ二聚体可激活Src或Src样激酶（如Fyn、Lyn和Yes蛋白酪氨酸激酶），后者使Shc的酪氨酸残基磷酸化，形成SH2结合位点，从而与Grb2结合形成Shc－Grb2复合物，通过Sos、Ras蛋白激活MAPK途径，调控细胞增殖所需基因的转录。

2．不同信号转导通路之间具有相互影响和协同调节作用 例如Ras/ERK途径转导的信号可促进细胞增殖，而Smad途径转导的信号则抑制细胞增殖。对于正常上皮细胞，作为维持细胞稳态的TGF－β占主导地位，并对抗由生长因子经Ras途径激活的增殖反应。然而，当大量的生长因子（如EGF、HGF）刺激细胞或ras癌基因激活后，使Ras/ERK途径激活，活化的ERK1/2蛋白激酶将Smad2/3等分子的特定位点磷酸化，使Smad2/3向核内聚集的能力减弱，从而抑制Smad传递信号的作用。此时增殖信号成为调控细胞增殖反应的主要信号。再例如肌细胞的糖原磷酸化酶b激酶，该酶为多亚基蛋白质（αβγδ），其α、β亚基是PKA的底物，被PKA磷酸化后激活。而δ亚基属于CAM，Ca2＋浓度增加可与之结合并使其激活，进一步激活Ca2＋/CaM激酶。PKA和Ca2＋/CaM两条途径均可在胞核内使转录因子CREB的133位丝氨酸残基磷酸化激活，活化的CREB作用于DNA上的CRE顺式作用元件，调节多种基因的转录。