局部麻醉剂的制备

实验64　局部麻醉剂的制备

实验目的

掌握对氨基苯甲酸和对氨基苯甲酸乙酯的制备方法；进一步巩固有机合成的基本操作。

实验原理

外科所必需的麻醉剂是一类已研究得比较透彻的药物。最早的局部麻醉剂是从南美洲生长的古柯植物中提取的古柯生物碱，但具有容易成瘾和毒性大等缺点，在确定了古柯碱的结构和药理作用之后，人们已合成和试验了数百种局部麻醉剂，苯佐卡因和普鲁卡因仅是其中的两种。已经发现的有活性的这类药物均有如下共同的结构特征（见图5－28）：分子的一端是芳环，另一端则是仲胺或叔胺，两个结构单元之间相隔1～4个原子连接的中间链；苯环部分通常为芳香酸酯，它与麻醉剂在人体内的解毒有着密切的关系；胺基还有助于使此类化合物形成溶于水的盐酸盐以制成注射液。

本实验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因的制备方法，它是一种白色晶体粉末，制成散剂或软膏用于疮面溃疡的止痛。苯佐卡因通常由对硝基甲苯氧化成对硝基苯甲酸，再经乙酯化还原而得。

图5－28　局部麻醉剂的结构式

这是一条比较经济、合理的路线。本实验采用对甲苯胺为原料，经酰化、氧化、水解、酯化一系列反应合成苯佐卡因。

此路线虽然比以对硝基甲苯为原料长一些，但原料易得，操作方便，适合于实验室少量制备。

对氨基苯甲酸是一种与维生素B有关的化合物，它是维生素B₁₀（叶酸）的组成部分。

对氨基苯甲酸的合成涉及三步反应。第一步反应是将对苯甲胺用乙酸酐处理，使其转变为相应的酰胺，这是一个制备酰胺的标准方法，其目的是在第二步高锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所用氧化条件下是稳定的。

第二步是对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基。氧化过程中，紫色的高锰酸钾盐被还原成棕色的二氧化锰沉淀。鉴于溶液中有氢氧根离子生成，故要加入少量的硫酸镁作缓冲剂，使溶液碱性变得不致太强而使酰胺基发生水解。反应产物是羧酸盐，经酸化后可使生成的羧酸从溶液中析出。

最后一步是酰胺的水解，除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中很容易进行。

对氨基苯甲酸再在浓硫酸催化作用下酯化得到对氨基苯甲酸乙酯。

反应式如下：

实验用品

仪器　烧杯；三口烧瓶；圆底烧瓶；分液漏斗；熔点仪等。

试剂　对甲苯胺；醋酸酐；醋酸钠溶液；高锰酸钾；七水合硫酸镁；乙醇；盐酸（18％，浓）；硫酸（20％，浓）；氨水（10％）；对氨基苯甲酸；碳酸钠（10％）；乙醚；无水硫酸镁；活性炭；石蕊试纸；冰醋酸等。

实验步骤

1.对甲基乙酰苯胺

在500mL烧杯中，加入7.5g对甲苯胺，175mL水和7.5mL浓盐酸，必要时在水浴上温热（50℃左右）搅拌促使溶解。若溶液颜色较深，可加适量的活性炭脱色后过滤。同时在另一烧杯中配制12g三水合醋酸钠溶于20mL水的溶液，必要时温热至所有的固体溶解。将盐酸对甲苯胺溶液加热至50℃，加入8mL醋酸酐，并立即加入预先配制好的醋酸钠溶液，用玻璃棒充分搅拌后将混合物置于冰浴中冷却，此时应析出对甲基乙酰苯胺白色固体。抽滤，用少量冷水洗涤，干燥后称重。纯对甲基乙酰苯胺的熔点为154℃。

2.对乙酰氨基苯甲酸

在500mL三口烧瓶中，加入上述制得的对甲基乙酰苯胺（约7.5g）、20g七水合硫酸镁和350mL水，将混合物加热到约85℃。同时配制20.5g高锰酸钾溶于70mL沸水的溶液。

在充分搅拌下，将热的高锰酸钾溶液在30min内滴加到对甲基乙酰苯胺的混合物中，以免氧化剂局部浓度过高破坏产物。加完后，继续在85℃下搅拌15min。混合物变成深棕色，趁热用两层滤纸抽滤，除去二氧化锰沉淀，并用少量热水洗涤二氧化锰沉淀。若滤液呈紫色，可加入2～3mL乙醇煮沸直至紫色消失，将滤液再用折叠滤纸过滤一次。冷却无色滤液，加20％硫酸调节溶液呈酸性，此时应生成白色固体，抽滤，干燥后得对乙酰氨基苯甲酸，纯的该化合物的熔点为250～252℃，湿产品可直接进行下一步合成。

3.对氨基苯甲酸

称量上步得到的对乙酰氨基苯甲酸，将每克湿产物用5mL 18％的盐酸进行水解。将反应物置于250mL圆底烧瓶中，缓缓回流30min。待反应物冷却后，加入30mL冷水，然后用10％氨水中和，使反应混合物对石蕊试纸恰成碱性，切勿使氨水过量。每30mL最终溶液加1mL冰醋酸，充分振摇后置于冰浴中骤冷以引发结晶，必要时用玻璃棒摩擦甁壁。抽滤收集产物，干燥后以对甲苯胺为标准计算累计产率，测定产物的熔点，纯对氨基苯甲酸的熔点为186～187℃。

4.对氨基苯甲酸乙酯

在100mL圆底烧瓶中，加入2g对氨基苯甲酸和25mL 95％乙醇，旋摇烧瓶使大部分固体溶解。将烧瓶置于冰浴中冷却，加入2mL浓硫酸，立即产生大量沉淀（在接下来的回流中沉淀将逐渐溶解），将反应混合物在水浴中回流1h，并不时摇荡。

将反应混合物转入烧杯中，冷却后分批加入10％碳酸钠溶液中和（约需12mL），可观察到有气体逸出，并产生泡沫（发生了什么反应），直至加入碳酸钠溶液后无明显气体释放。反应混合物接近中性时，检查溶液pH值，再加入少量碳酸钠溶液至pH值为9左右。在中和过程产生少量固体沉淀（生成了什么物质）。将溶液倒入分液漏斗中，并用少量乙醚洗涤固体后并入分液漏斗。向分液漏斗中加入30mL乙醚，振摇后分出醚层。经无水硫酸镁干燥后，在水浴上蒸出乙醚和大部分乙醇，至残余油状物约2mL为止。残余液用乙醇－水重结晶，干燥，称重，计算产率。

纯对氨基苯甲酸乙酯熔点91～92℃，红外光谱如图5－29所示。

图5－29　对氨基苯甲酸乙酯的红外光谱图

注意事项

对氨基苯甲酸不必重结晶，对产物重结晶的各种尝试均未获得满意的结果，产物可直接用于合成苯佐卡因。

思考题

（1）对苯甲胺酰化反应中加入醋酸钠的目的何在？

（2）对甲基乙酰苯胺用高锰酸钾氧化时，为何要加入七水合硫酸镁？

（3）在氧化步骤中，若滤液有色，需加入少量乙醇煮沸，发生了什么反应？

（4）在水解步骤中，用氢氧化钠溶液代替氨水中和，可以吗？中和后加入醋酸的目的何在？

（5）酯化反应中，加入浓硫酸后产生的沉淀是什么物质？试解释之。

（6）酯化反应结束后，为什么要用碳酸钠溶液而不用氢氧化钠溶液进行中和？为什么不中和至溶液的pH值为7而要使溶液pH值为9左右？

（7）如何以对氨基苯甲酸为原料合成局部麻醉剂普鲁卡因？