“白色瘟疫”及治疗药物

“白色瘟疫”及治疗药物

结核病在1882年德国人科赫（Robert Koch）宣布发现结核杆菌以前，一直不知道是什么原因引起的疾病。从尸体解剖上看，死者体内的一些器官，如肺部，布满像粟米一样的灰黄色核状颗粒，因此称为结核病。我国古代称这种病为骨蒸，例如隋代（公元610年）巢元方等人编写的《诸病源候总论》中，就有骨蒸症候的描述，所述症候与肺结核病一致。元代葛可久著的《十药神书》（1345年），是一部论治肺痨病的书。虽然书中总结了治疗肺痨病的10种方剂（中药所开的药方，称为方剂），都是对症治疗，如止咳，止血，增加营养等，治疗效果均不佳，这是因为没有针对病因（在那时还不了解）治疗。

当年在欧洲，结核病曾大规模流行，死亡人数很多，虽不像14世纪流行的鼠疫（黑死病）那样死的人多，但也是足够惊人的。因此人们把这种传染病称为“白色瘟疫”。

在法国，杰出的科学家、微生物学奠基人巴斯德（Louis Pasteur，1822～1895年），提出细菌是一些传染性疾病的病源，此后人们就开始寻找引起结核病的病源。1881年8月，在伦敦召开的第一届国际医学会议讨论了“白色瘟疫”对人类的严重影响。科赫决心在这方面作出贡献。

他从一个死于结核病的工人体内器官中，用烧灼过的刀子（目的是消毒，避免带入别的细菌）取了一点结核状的组织，用消毒过的器皿研碎，再用特别细小的注射器吸入这种组织液，按照别人发表的方法，注射到兔子眼睛的“前房”（角膜与晶状体间充满液体的部位），则原来清澈透明的眼睛逐渐变得混浊，然后形成细小的结核。他取出前房的液体用高倍显微镜（可放大几百倍）观看，但看不见什么细菌，再观看直接从病人体内取出的结核组织，也看不见什么细菌。他想，可能这种细菌是透明的，看不出来。于是他开始试验用各种染料染色，结果用一种蓝色的染料染过以后可以看到一些蓝色的细条，呈杆状。

为了证明这种蓝色的细条就是引起结核病的细菌，他跑遍了柏林所有的医院，从死于结核病的尸体内取出结核组织研碎，都可以看到这种蓝色的细条，从注射了结核组织液的实验动物体内也能看到这种蓝色的小东西，而健康的动物体内则看不到这种东西。他想把这种小东西在培养基中培养，但是这种东西就是不生长，最后他在培养基中加入小牛的血清，观察了15天，才看到培养基上长满了毛茸茸的一片东西，取下一点染色后，在显微镜下看到了蓝色的细条。他肯定这种蓝色的细条就是引起结核病的细菌，他把这种细菌命名为结核杆菌。他还证明，结核病是通过飞沫传染的。在1882年3月，科赫宣布了他的发现，这在医学界引起很大的反响。

结核杆菌属于分枝杆菌，后来的研究发现，它的外层有一层蜡状的致密细胞壁，它必须在营养非常丰富的培养基中才能生长，而且比一般细菌的生长要慢得多。结核杆菌侵入体内以后，体内的组织为了防御侵犯，形成纤维状膜把细菌包围起来，这就是那些小颗粒状的结核。

在杜马克发现百浪多息有杀溶血性链球菌的作用以后，曾将百浪多息用于对付结核杆菌，但作用甚微。磺胺类药物发现以后，他们也将其用于抗结核杆菌的试验，发现磺胺噻唑和磺胺噻二唑有比较强的杀结核杆菌作用。

与此同时，杜马克对合成磺胺噻二唑的中间体2－氨基噻二唑和它的原料硫代半缩脲，顺便也都做了抗结核杆菌的试验，结果出人意料，它们竟比磺胺噻二唑的作用还要强。进一步对硫代半缩脲类化合物进行研究，发现氨硫脲的抗结核杆菌的作用相当强。这是第二次世界大战末期的事。这可以说是一种意外的发现，像这样的事，在药物研究中是屡见不鲜的。由于在第二次世界大战末期，德国国内的情况相当糟糕，则在对氨硫脲的临床试验做得不够规范的情况下就用于临床。战后，大约在1950年，美国的医生发现氨硫脲作为治疗结核病的常规用药时，对病人的肝脏损伤严重，因此不再使用。

大约在1940年，美国北卡洛林纳州杜克大学的伯恩海姆（F．Bernheim），通过测定一段时间内的氧消耗量来观察一种牛结核菌的生长情况，用以解决结核菌生长慢、需要很长的时间才能得出结果的问题。他发现在培养基中加入一些物质，可以使结核菌的耗氧量增快。这说明，这些物质可以加快结核菌的生长，其中苯甲酸可以使氧消耗增加5倍。他认为苯甲酸可能是结核菌生长的必要物质。在磺胺类药物是PABA的抗代谢物学说的启发下，他设想一定能够找到与苯甲酸结构类似的化合物充当苯甲酸的抗代谢物，来抑制结核菌的生长。于是他试验了多种苯甲酸的衍生物，发现水杨酸、阿司匹林和苯甲酸一样能够促进结核菌的耗氧量，只有三碘代苯甲酸有一些抑制结核菌耗氧量的作用。

受伯恩海姆试验的启发，瑞典的雷曼（J．Lehmann）于1946年发现，对－氨基水杨酸可以抑制结核菌的生长，将其用于临床试验后，证明对－氨基水杨酸（PAS）对一些结核病人的症状确有改善作用。当时观察结核病人症状的指标，除了咳嗽以外，还有下午的“发烧”症状（结核病人一般都有午后体温升高的现象，不是发高烧而只是低烧）。PAS可以使午后发烧的症状减退，一些医生认为，这和阿斯匹林一样不过是降低体温，而不是抗结核菌的作用。但是实验证明，PAS确实有抗结核的作用，只是作用不强，需用很大的剂量才行。PAS每天要使用12g，这样的剂量确实是太大了，因为很多药物仅使用几十毫克，甚至不足1mg就有效了。PAS为弱酸性物质，这样大的剂量（每日服药3次，每次4g）会使胃受到大量酸的刺激而产生溃疡，于是它被做成钠盐（PAS－Na）并做成糖衣片应用（因为弱酸强碱形成的盐是弱碱性的），以减少对胃的刺激。在没有更有效的药物时，用PASNa治疗结核病还是可行的。

在PAS－Na应用于临床时，恰好链霉素在英国被发现，这种化合物对结核杆菌有很强的杀伤作用，便用于临床治疗结核病。由于链霉素在当时的供应量很少，不能满足需要，于是有些病人用PAS－Na，有些病人用链霉素，有些病人则两种药均使用。结果发现链霉素的治疗效果要比PAS－Na好。单独使用链霉素或PAS－Na的病人就出现了耐药性，而联合使用链霉素和PAS－Na的病人则没有出现耐药的现象，这样就开始了联合用药的治疗方案。

在法国，烟酰胺（是维生素B组中的一个成员）被发现可以有抗麻疯病的作用。麻疯病也是由一种分枝杆菌引起的疾病，于是人们便用它来做抗结核病的试验，发现必须使用很大的剂量才能有效。这样大的剂量，病人根本无法承受。这时，德国的杜马克已经把注意力从磺胺类药物，转移到研究缩氨基脲类抗结核菌的作用上。当他看到烟酰胺有抗结核菌作用的报道以后，立刻想到可以将吡啶这个结构部分接到缩氨基脲上。结果发现，异烟醛与硫代缩氨基脲形成的化合物具有很强的抗结核作用。

在美国也有两个研究组从事类似的研究工作，他们合成了几千个异烟醛的缩氨基脲化合物。在做抗结核试验时，把中间体也一起送去做了。出人意料的是，一种中间体异烟酰肼具有很强的抗结核菌作用，它的作用比链霉素要强15倍。这两个研究组几乎是同时于1952年宣布了他们的结果。这种药就是现在一直还在应用的异烟肼，其抗结核作用强且副作用低。异烟肼的发现又是一个意外发现的成功例子。

经过广泛的筛选，科学家发现N，N′－二异丙基乙二胺具有抗结核作用。通过改变它的化学结构，1961年人们发现乙胺丁醇具有与异烟肼可以比拟的抗结核作用。

广泛筛选是发现新药的一种行之有效的方法。用一种测试药理作用的方法，例如抗结核作用，把可以找到的所有化合物，都用这种测试药理作用的方法测定它们是否有效。我们把这种测试药理作用的方法比喻成一个筛子，所有的化合物都通过这个筛子来筛一下，无效的被筛下去，有效的被留在筛子的上面。这种广泛筛选的方法，费时、费人力和财力，成功率很低，目前的统计结果是不高于1/10000。但是在国外，很多大的制药公司都在使用这种方法。

结核杆菌是一种很难对付的家伙，它外面的蜡状细胞壁，很多药物均对其无能为力。在早年得了结核病，靠静养和增加营养有可能治好，而劳动者根本不可能静养和增加营养，因此死亡率相当高。所以结核病又被称为“富贵病”。自从有了抗结核药物以后，这种病的死亡率大幅度降低。结核杆菌的特性是易于对抗结核药产生耐药性，因此，治疗方法都是同时使用两三种药物，以防止耐药性的产生；但是“道高一尺，魔高一丈”，结核杆菌产生耐药性的现象并未能克服，而且产生了耐药性很强的结核杆菌。因此，结核病在世界范围内，目前仍比较严重，在我国也还有相当数量的结核病人。研究发现更强、更有效的抗结核药仍是一项重要的任务。