头孢菌素的发现与结构鉴定

1945年，意大利细菌学教授Brotzu从撒丁岛卡利亚里港出海口的污水中分离到一株顶头孢霉菌，发现其发酵液具有抑制伤寒杆菌和布氏杆菌的作用。1953年经英国牛津大学Newton与Abraham进一步纯化，从发酵液中相继获得三种类型的抗生素（图5-12）：头孢菌素P （P1～P5）、头孢菌素N（即青霉素N）和头孢菌素C。头孢菌素C抗菌谱较广、毒性低、又能抗耐青霉素葡萄球菌，故对它进行了重点研究。

图5-12　三种类型头孢菌素的结构式

通过一系列化学降解，并采用X-射线衍射晶体学的方法，证实了头孢菌素C是与青霉素相似的另一类具有β-内酰胺环的抗生素，1966年，Woodward等人完成了它的合成工作。

头孢菌素C水溶液在pH 2.5～8时较稳定，pH＞11迅速失活，对葡萄球菌产生的青霉素酶稳定，但易为某些革兰氏阴性杆菌，如蜡状芽孢杆菌所产生的头孢菌素酶水解。头孢菌素C对茚三酮和双缩脲反应呈阳性，对硝普钠反应呈阴性。头孢菌素C在中性和偏酸性下呈酸性，能与碱金属结合成盐。在头孢菌素盐中，头孢菌素C钠盐含两个结晶水，为白色或淡黄色结晶性粉末，易溶于水，不溶于有机溶媒，对稀酸和重金属离子稳定，在0.1mol/L的盐酸溶液中于室温放置4h，活力不变。头孢菌素C锌盐也含有两个结晶水，为淡黄色微晶型粉末，不溶于水及氯仿、甲醇、乙醇等有机溶媒，锌含量约13%。

头孢菌素C分子中最富有反应性的基团是3-乙酰氧基。在温和条件下，用酸水解头孢菌素C，可得到少量7-氨基头孢烷酸（7-ACA）；用酸水解或乙酸酶处理头孢菌素C，则生成去乙酰头孢菌素C（DCPC），生成的去乙酰头孢菌素C（DCPC）在酸性及无水条件下很容易内酯化生成头孢菌素C。去乙酰头孢菌素C（DAC）是发酵生产头孢菌素C（CPC）过程中产生的副产物，一般占头孢菌素C产量的15%～20%。头孢菌素C在0.1mol/L盐酸溶液和室温条件下也会失去乙酰基并内酯化产生头孢菌素CC。在中性溶液中头孢菌素C可与吡啶反应生成头孢菌素CA，任何比氧更大的亲核试剂如一价硫化合物、叔胺等都能取代此乙酰氧基生成相应的衍生物，这为头孢菌素C的改造提供了有利条件。