对蛋白质结构影响的必然性分析

分子生物学“中心法则”揭示了遗传信息从DNA到RNA再到蛋白质的传递过程，在此过程中，通过翻译，由成熟的mRNA序列得到相应的蛋白质氨基酸序列。除了这种翻译信息之外，mRNA序列中是否携带决定蛋白质构象的更为重要的因素呢？1973年，Anfinsen［34］等提出一个原理认为蛋白质的氨基酸序列包含了决定蛋白质结构的全部信息。但是，随后的研究者发现存在着氨基酸序列相同但构象不同的蛋白质，以及构象相似而氨基酸序列相差显著的蛋白质［35］。说明氨基酸序列并不是决定蛋白质空间结构的充分条件，意味着除氨基酸序列以外的其他信息对蛋白质空间结构的形成也是重要的。这种信息很有可能存在于mRNA的序列和结构中。在后来的工作中，人们发现了蛋白质的结构与mRNA序列信息之间的相关性。相关的工作主要是从以下几个方面开展的。

第一，核糖体在mRNA上翻译时的速率会影响蛋白质的折叠速率，从而影响蛋白质的各级结构及其最终的功能［36，37］。Purvis和Komar在1987年和1988年相继提出蛋白质的折叠可能发生在共翻译折叠的停顿区，这些慢翻译速度区可能作为蛋白质折叠的内在标点符号［36，37］。现在人们普遍认为许多蛋白质在核糖体上合成时，蛋白质的折叠就开始了，由于受到同义密码子使用偏好的调节作用及密码子与反密码子的相互作用、密码子的上下文关系以及mRNA不同区域的二级结构等因素的影响，核糖体在mRNA上翻译时的速率是不均匀的。

第二，蛋白质的结构与功能可能与mRNA的同义密码子使用相关。同义密码子的使用并不影响编码氨基酸序列，但与基因表达水平相关。不同物种的基因在同义密码子使用上存在着明显的偏性。近年来，人们又发现不同功能的基因，其同义密码子使用偏性也存在较大的差异［38］。遗传密码的简并性主要是与密码子的第三位点有关，这使得编码蛋白质的核酸序列有更大的自由度，允许mRNA携带除编码相应氨基酸以外的更大信息量。所以，mRNA的同义密码子使用应该是影响蛋白质结构与功能的重要因素之一。

第三，蛋白质二级结构与mRNA序列信息之间具有显著相关性。单链mRNA通过互补片段的相互作用能够形成局部二级结构。蛋白质结构域以及规则二级结构单元的共翻译折叠对促进蛋白质最终构象的形成是极其重要的［39］。mRNA的二级结构由茎区、环区以及单链区组成，核糖体在阅读mRNA茎区时，需要克服较高的自由能障碍使配对区解链，所以翻译速率要比单链区与环区慢一些。因此，mRNA的结构可能影响翻译速率，进而影响蛋白质的折叠以及蛋白质结构的形成。如：Thanarg和Patrick统计了大肠杆菌的54个蛋白质的密码子使用频率，并与这54个蛋白质的二级结构区域进行比较后得出结论：蛋白质的螺旋构象区偏向由mRNA快翻译区编码，而慢翻译区通常编码β折叠以及无规则卷曲［40］。进一步研究后又发现，蛋白质结构域和规则二级结构单元之间的连接肽大多由mRNA的慢翻译区编码，且组成连接肽的氨基酸会在核糖体肽通道中堆积，使新生肽链有机会进一步折叠。另外，把蛋白质的二级结构分为规则结构（α螺旋和β折叠）和无规则结构（coil）后，发现它们在mRNA水平上有比较显著的差异［41］，蛋白质二级结构与密码子tRNA拷贝数，以及stem/loop结构有着显著的相关性［42］。这些研究均表明mRNA二级结构与蛋白质空间结构之间存在某种相关性。

种种迹象表明，mRNA除了翻译信息之外，对蛋白质功能和结构的影响是非常重要的。但是mRNA对蛋白质的影响信息是在什么时候或通过什么途径传递到蛋白质等问题至今尚未明确。我们分析，在此问题上研究者遇到的困难是：①很难找到一个合适的能刻画蛋白质结构及其变化的参量，同时也很难找到一个包含很多mRNA信息的参量。②mRNA序列对蛋白质结构的影响相对氨基酸序列等其他参量来说比较小，所以直接分析它们之间的关系很难得到一些合理的结论。

通过对回文结构及蛋白质折叠速率研究进程的调研，我们发现回文结构具有分布广泛，既携带mRNA序列的信息，又携带mRNA二级结构的信息等特点。同时，蛋白质的mRNA序列作为一种遗传语言，其中的信息必定储存在这种遗传语言的词汇组成和语法结构里，而蛋白质折叠速率与蛋白质结构又有着非常强的相关性。所以，我们把蛋白质折叠速率作为蛋白质结构的代表参量，把蛋白质mRNA序列中的回文结构、RNA二级结构以及遗传语言的词汇组成和语法结构信息作为mRNA的代表参量，并且研究它们之间的相关性，如果能找到蛋白质折叠速率与mRNA序列参量之间的相关性，那就意味着找到了mRNA与蛋白质结构之间的某种关联。这必将对进一步研究mRNA对蛋白质结构除了翻译信息之外的影响提供有效的方法和思路。