药物代谢与精准医学

药物作为一种外源性分子，在其发挥功效的同时，必然也面临着如何排出体外的问题。绝大多数药物会首先经过肝脏或肠壁代谢转化为极性较大、水溶性较强的化合物，然后由肾脏排出体外。通常情况下，代谢物没有活性，但也有少数药物经过代谢后才会发挥治疗作用（如环磷酰胺），同理也有少数化合物本身毒性很小，但经过代谢后却会产生毒性很大的化合物（如乙醇毒性较小，但代谢产生的乙醛毒性很大）。药物代谢对药物的生物利用度和不良反应有显著影响，如果药物的代谢速率过快，在其充分发挥效力之前就被代谢清除了，有可能导致药物治疗失败或不得不通过提高剂量或提高给药频率来弥补，而这又可能会增加肝肾负担并产生不良反应；反之，如果药物的代谢速率过慢，在其发挥效力之后仍在体内迟迟无法清除，就可能使其毒性不断累积并产生严重的不良反应，还会使药物的慢性毒性得以显现。因此，药物代谢影响了药物功效与毒性之间的平衡，这可能直接导致某个药物的成败，或药物对某些个体治疗的成败。

代谢具有显著的物种差异性，这体现在不同的物种具有不同的代谢酶、代谢途径和代谢产物上，而这也是药物的动物实验不能完全代替人体实验的重要原因之一。另一方面，即使在同一物种，比如人类中，代谢酶的表达水平也存在显著的个体差异，某些个体对某种代谢酶的表达量很高，而另一些个体则表达量很低，当某种药物需要由该种代谢酶代谢时，这种药物的治疗效果和不良反应就会存在显著的个体差异，有时候这种差异可以直接决定治疗的成败。在过去，受制于技术水平，这种差异是被忽略的，但随着精准医学的发展，根据每位患者的特点进行个性化治疗正逐步成为可能。

所谓精准医学，又称个性化医学，指根据每个人基因的差别，对其采用不同的治疗方案，包括不同的治疗手段、药物剂量和疗程等，希望通过对患者量身制订治疗方案，达到疗效最大化和不良反应最小化。实际上，在诊疗过程中，医生会根据每例患者疾病的严重程度和体质的差异采用不同的治疗方案，但也有一些因素是不可见的，比如个体对药物代谢能力的差异等，这需要我们通过基因分析的手段来系统全面地认识基因差异对治疗效果的影响。人体中存在广泛的遗传多态性（genetic polymorphism），即同一物种中两种或两种以上变异型并存的现象，这其中又以单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），即单个碱基的变异最为常见，在人类基因组中，SNP总数估计可达300万个。如此众多的SNP并非都与药物对个体的治疗效果相关，毕竟个体之间的差异非常广泛，与药物治疗相关的很可能只是极小一部分，但这其中，药物代谢酶的SNP无疑是最值得关注的方面之一。