新生儿代谢性疾病的筛选

许多国家制定了对新生儿进行疾病普查的计划,要求对新生儿代谢性疾病进行筛选。有的国家对苯丙酮尿症和甲状腺功能减退建立了筛选方案。因这两种疾病发病率高,有危害智力发育的风险,及时发现可防止不可逆损伤的发生。另外,根据人群组合等因素也可建立特殊的筛选方案,针对某一疾病发病率高的地区进行筛选。

(一)检验技术

1.尿液筛选 不可能对所有代谢性疾病作常规筛选,但有的筛选项目可用来检查某些共同疾病。尿液筛选操作简便,阳性结果不能确定是哪种疾病,但为进一步鉴定提供了线索。选用尿标本时,应注意食物和药物的干扰、p H和细菌污染对结果的影响。

(1)糖类筛选:用葡萄糖氧化酶法测葡萄糖,用铜还原法测其他还原物质。葡萄糖和非特异性还原物质的存在表明有某种高浓度糖的可能,提示可能糖代谢异常。

(2)氨基酸筛选:对氨基酸代谢异常的检测,不仅测定氨基酸的含量,常需要检测氨基酸代谢的产物酮酸,如利用三氯化铁可检测酮酸的存在,尤其对苯丙酮酸敏感;2,4-二硝苯基肼也可与酮酸反应生成蓝色物质;胱氨酸尿症是由于含硫氨基酸在体内堆积,用氢氧化铵和氰化钠处理后,含硫氨基酸与硝普钠可生成紫红色物质。

2.确证试验 对筛选结果阳性的标本须作特异性生化鉴定。例如筛选氨基酸类代谢异常后,应用各种层析技术确定异常化合物;脂类和糖类代谢异常可用高效液相层析技术鉴定。黑尿酸症筛选阳性,可进一步作肝活检,证实黑尿酸氧化酶活性极低时才能确诊。通过测定酶活性确定酶分子缺陷。

3.DNA试验 随着核酸研究和诊断分子生物学的发展,基因检测,为临床提供有价值的诊断信息。例如囊性纤维病是白种人的常见病,发病率1/2000,是一种常染色体隐性病变,约有1/25人群是该病的携带者。传统方法检测患者汗液中的氯,效果不佳。采用DNA分析技术,发现ΔF508突变对囊性纤维病诊断的特异性达100%。DNA试验在家族性高胆固醇血症、脆性X综合征、α-抗胰蛋白酶缺陷、强直性肌营养不良症、亨廷顿病和莱伯病等的诊断价值已肯定。

对于某些疾病的诊断可以用生化试验,也可用DNA试验。DNA试验操作复杂,尤其是多突变的分析十分困难,故临床上常采用生化检测方法,如肾上腺增生是由于21-羟化酶缺陷,检测21-α-羟孕酮和ACTH比测多点突变更方便。

(二)苯丙酮酸尿症和甲状腺功能减退检验

1.苯丙酮酸尿症(phenylketonuria,PKU)检验 PKU是由于肝苯丙氨酸羟化酶缺乏或不足,苯丙氨酸不能按正常途径羟化生成酪氨酸,在转氨酶的作用下生成大量的苯丙酮酸,导致血、尿苯丙酮酸升高。苯丙氨酸羟化酶由肝细胞合成,在胎儿的绒毛膜细胞或羊水细胞中并不表达,给产前诊断带来了困难。

(1)三氯化铁法:属于初筛试验,由于新生儿早期苯丙酮酸浓度不高,2~3周才可检出。不主张用于新生儿筛选,以免假阴性延误治疗。

(2)Guthrie法:是一种比较可靠的方法。枯草杆菌在正常血清培养液内,受f3-噻吩丙氨酸的抑制不能生长。苯丙酮酸尿症患者血液内含高浓度的苯丙氨酸,能解除p-噻吩丙氨酸对细菌生长的抑制作用,枯草杆菌在培养液内血标本周围生长出菌落,即为阳性。

2.甲状腺功能减退 患儿在妊娠期间可从母体获得足够量的甲状腺素,出生后,外源供应断绝,出现甲状腺功能减退症状,表现软弱无力、饮食不佳,但体重明显增加,智力迟钝、发育不良,如不采取治疗措施,病情逐渐加重,将发生不可逆转的智力障碍。反映甲状腺功能减退的生化检验项目有甲状腺激素、甲状腺素结合球蛋白和促甲状腺激素。

(三)遗传咨询

除了对新生儿某些代谢性疾病进行筛查外,还要做好遗传咨询。即对孕妇或患代谢性疾病危险的个体进行个别医学劝告,提供一些患病的危险程度及有关遗传疾病方面的知识,介绍相关代谢性疾病的性质和并发症。要求医师对患者或家庭进行多次访问方能达到目的。

1.患者或家属有下述情况之一或几项者应考虑咨询。①出生时有解剖缺陷;②性器官、附性器官、性征、性功能或生育能力异常;③智力、体格发育不良;④反复流产或早产;⑤染色体异常;⑥代谢性疾病或内分泌疾病;⑦任一疾病在某一家庭多发;⑧近亲结婚;⑨高龄孕妇。

2.携带者筛查。目前只能对少数疾病进行筛查,特别是对于某些遗传病比较集中分布的特定区域或人群要进行筛查。某些疾病暂时无症状,但随年龄增长有可能发展成严重危害的疾病,如LDL受体缺陷者易发动脉粥样硬化,家族性多发性结肠息肉若不手术切除常发生癌变,这类疾病也应列入筛查之列。随着科学技术的进步和发展,更多代谢性疾病的携带者得以检出,使代谢性疾病的发病率降低,从根本上改善人类自身素质。

(田 华 张静文)

思考题

1.检测人绒毛膜促性腺激素、血清人胎盘催乳素、孕酮及雌激素有何临床意义?

2.简述新生儿代谢性疾病的概念和筛选意义。