受体在细胞内部的激素

细胞间信息物质是指由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质，也称为第一信使。多细胞生物的间接联系型细胞通讯，主要通过细胞间信息物质的作用来完成。这种由细胞间信息物质介导的细胞通讯主要包括5个步骤：①细胞合成和分泌信息物质；②信息物质转运至靶细胞；③靶细胞表面的受体接受信息物质；④靶细胞发生代谢或基因表达等各种变化；⑤去除信息物质，生理反应终止。不同的信息物质作用于靶细胞的方式不太一样。

（一）主要类型

目前已知的细胞间信息物质有很多，根据其化学本质的不同可分为蛋白质和肽类、氨基酸衍生物、类固醇激素、脂肪酸衍生物和气体等。从溶解性来看又可分为脂溶性和水溶性两类。脂溶性信息物质，如甾类激素和甲状腺素，可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。水溶性信息物质，如神经递质、细胞因子和水溶性激素，不能穿过靶细胞膜，只能与膜受体结合，经信号转换机制，通过胞内信使（如cAMP）或激活膜受体的激酶活性（如受体酪氨酸激酶），引起细胞的应答反应。根据产生和作用方式来看可分为神经递质、激素、细胞因子和气体分子四类。

1．神经递质（neurotransmitter） 由神经元突触前膜释放，是神经系统专用的信号分子，只在神经元之间或神经元与靶细胞之间进行信号转导。可作用于突触后膜上的受体，传递神经冲动信号，又称为突触分析信号（synaptic signal），如乙酰胆碱和去甲肾上腺素等。其特点主要是作用时间较短。有人推算，乙酰胆碱和受体结合后只有几毫秒就降解了，由此说明神经递质与受体的结合、解离是非常频繁的。

2．激素 1902年，英国生理学家W．M．Bayliss和E．H．Starling发现了“促胰液”（secretin）。后来他们给这种数量极少但有生理作用，可激起生物体内器官反应的物质起名为“激素”。激素也称为内分泌信号（endocrine signal），是由特殊分化的内分泌细胞或内分泌腺产生的化学信号分子。

（1）激素在体内的生物合成、储存、分泌等方面表现出其独特性。①微量性：激素在血液中的浓度很低，一般蛋白质激素的浓度为10-10～10-12 mol／L，其他激素在10-6～10-9 mol／L，但其调节作用非常明显。这主要是由于激素作用的特异性及其与受体结合的高亲和力造成的。另外，在激素引发的生理效应过程中，通过级联放大效应对信息进行扩增。②特异性：表现为组织特异性和效应特异性。由于激素是被位于靶细胞表面或细胞内的受体特异性识别和结合的，所以一种激素只能特异地作用于一种或一类细胞使之产生特定的生理效应。效应特异性是指激素有选择地调节某一代谢过程的特定环节。例如，胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素都有升高血糖的作用，但胰高血糖素主要作用于肝细胞，通过促进肝糖原分解和加强糖异生作用，直接向血液输送葡萄糖；肾上腺素主要作用于骨骼肌细胞，促进肌糖原分解，间接补充血糖；糖皮质激素则主要通过刺激骨骼肌细胞，使蛋白质和氨基酸分解，以及促进肝细胞糖异生作用来补充血糖。③可调控性：激素的合成和分泌都会受到机体生理状态、内外环境因素改变的影响。在合成后激素不是直接释放，而是储存于特定的部位。有些激素的合成还会受到另外一种或一类激素的调控。如下丘脑分泌促甲状腺素释放因子（TRF），刺激垂体前叶分泌促甲状腺素（TSH），使甲状腺分泌甲状腺素。当血液中甲状腺素浓度升高到一定水平时，甲状腺素也可反馈抑制TRF和TSH的分泌。④通过中间介质发挥作用：激素对靶细胞的作用是通过一系列生化反应以及激活多个相关分子来实现的，并不直接引起生理效应。

（2）根据激素的化学本质，可分为氨基酸衍生物类、蛋白质多肽类、类固醇激素和脂肪酸衍生物类四大类。①氨基酸衍生物类激素：包括甲状腺分泌的甲状腺素、肾上腺髓质分泌的肾上腺髓质激素等。②蛋白质多肽类激素：是由下丘脑、垂体、甲状旁腺、胰岛、性腺等分泌的，可以是小肽（促甲状腺素释放因子、胰高血糖素、催乳素）、蛋白质类（胰岛素、生长激素）或糖蛋白（促黄体激素、促甲状腺激素）。③类固醇激素：是一类主要由性腺、肾上腺皮质分泌的，以环戊烷多氢菲为母体的激素，包括各种性激素、皮质激素和醛固酮等。④脂肪酸衍生物类激素：主要以前列腺素为代表，含有一个环戊烷及两个脂肪酸侧链的二十碳脂肪酸。

根据激素的溶解性不同，可将其分为脂溶性激素和水溶性激素两类（表10-1）。

表10-1　脂溶性激素和水溶性激素的性质

根据激素受体的性质可将其分为胞内受体激素和胞膜受体激素。甲状腺素、类固醇激素等激素，因其受体在细胞液或细胞核中故需要通过细胞膜进入靶细胞，与相应受体结合而发挥作用。胞膜受体激素一般是水溶性的，很难直接通过细胞膜进入细胞，必须与细胞表面的受体结合而引发细胞一系列应答反应。除甲状腺素外，含氮激素都属于胞膜受体激素。

3．细胞因子 对细胞因子（cytokine，CK）的研究源于20世纪50年代开始的干扰现象和干扰素研究。它是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫、参与炎症发生和创伤愈合的多肽或蛋白质。在体液中的浓度为pg／ml～ng／ml，半衰期数分钟至数小时。

（1）根据产生细胞因子的细胞种类可分为①淋巴因子（lymphokine）主要由淋巴细胞产生，包括白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、肿瘤坏死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）、干扰素-γ（interferon-γ，INF-γ）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage-colony stimulating factor，GM-CSF）和神经白细胞素等。②单核因子（monokine）主要由单核细胞或巨噬细胞产生，如IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-colony stimulating factor，M-CSF）等。③非淋巴细胞、非单核-巨噬细胞产生的细胞因子主要由骨髓和胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等细胞产生，如红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、IL-7、IL-11、干细胞因子（stem cell factor，SCF）、内皮细胞源性IL-8和IFN-β等。

（2）根据细胞因子的功能不同又可将其分为七类。①白细胞介素（interleukin，IL）：是一类由激活了的白细胞产生的低分子量蛋白质，目前已克隆出20多个成员。在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用。②集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）：根据不同细胞因子刺激造血干细胞或分化不同阶段的造血细胞在半固体培养基中形成不同的细胞集落，分别命名为G-CSF、M-CSF、GM-CSF、SCF、EPO和多重集落刺激因子（multiple colony stimulating factor，Multi-CSF）（又称IL-3）等。不同CSF不仅可刺激不同发育阶段的造血干细胞和造血祖细胞的增殖分化，还可促进成熟细胞的功能。③干扰素（interferon，IFN）：最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制，干扰素因此而得名。细胞因子的研究源于干扰素，1957年首次证实干扰素是干扰现象的物质基础，开拓了细胞因子的研究。根据干扰素产生的来源和结构不同，可分为IFN-α、IFN-β和IFN-γ，它们分别由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞所产生。IFN的生物学活性除了抗病毒外，还能抗肿瘤、调节免疫和调节细胞生长。④肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）：包括肿瘤坏死因子TNF-α和淋巴毒素TNF-β两类。由于将其注射于肿瘤组织可引起瘤块出血性坏死而得名，在炎症和肿瘤中起重要作用。⑤转化生长因子-β家族（transforming growth factor-βfamily，TGF-βfamily）：由多种细胞产生，最早因其具有转化成纤维细胞为转化细胞的功能而得名。主要包括3个亚型的TGF-β、4个亚型的activin及20多个亚型的骨形成蛋白（BMP）等，与维持体内平衡、创伤修复、炎症、肿瘤等有关。⑥趋化因子家族（chemokin family）：是一大批对白细胞有趋化作用的多肽因子，是细胞因子中成员最多的家族。能引导正常白细胞迁移，调节白细胞分化发育和血管新生及肿瘤的生长和转移。在正常宿主抗感染防御中起积极作用，在自身免疫疾病中起有害作用。⑦其他细胞因子：如表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、血小板衍生的生长因子［platelet-derived growth factor，PDGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、胰岛素样生长因子-Ⅰ（insulin-like growth factors-Ⅰ，IGF-Ⅰ）、IGF-Ⅱ、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）、血小板衍生的内皮细胞生长因子（platelet derived endothelial cell growth factor，PDECGF）、转化生长因子-α（TGF-α）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）等。

4．气体分子 1987年，一氧化氮（NO）作为体内第一种气体信号分子被发现，它可进入细胞内部，能快速透过细胞膜，作用于邻近细胞。R．Furchgott等三位美国科学家因发现NO作为信号分子而获得1998年诺贝尔医学与生理学奖。NO是在血管内皮细胞和神经细胞中，以还原型辅酶Ⅱ（NADPH）作为电子供体，由NO合酶（NO synthase，NOS）催化L-精氨酸（L-arginine，L-Arg）产生的。NO合酶是NO合成的关键酶。

（1）根据NO理化性质、对游离钙离子浓度的调节和亚细胞定位，可将其分为三种类型。①神经细胞型：分子量为161ku，主要来源于脑细胞；②诱导型：分子量为131ku，主要来源于巨噬细胞；③内皮细胞型：分子量为133ku，主要来源于血管内皮细胞。三型NOS蛋白的氨基酸序列51%～57%同源。根据NOS表达的调节及精氨酸类似物对其抑制的IC50，可将其分为原生型NOS（constitutive NOS，cNOS）和诱导型NOS（inducible NOS，iNOS）两型。原生型NOS包括神经细胞型NOS和内皮细胞型NOS，主要存在于内皮细胞、血小板、中枢和外周神经细胞中。cNOS可被乙酰胆碱、凝血酶等激活，活性依赖于Ca2＋／CaM，故又称为Ca2＋依赖型NOS。生理情况下，体内一般无诱导型NOS基因表达，但在免疫刺激因子如IFN、TNF等诱导剂的作用下，可诱导巨噬细胞、中性粒细胞、肝细胞及血管平滑肌细胞等生成iNOS。因其活性不依赖于Ca2＋／CaM，也称为非Ca2＋依赖型NOS。

（2）血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起胞内Ca2＋浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放NO。NO分子小，具有脂溶性，能通过生物膜快速扩散。进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸环化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的Fe2＋结合，改变酶的构象（图10-5），导致酶活性的增强和cGMP合成增多（图10-6）。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2＋离子浓度，引起血管平滑肌的舒张，血管扩张。体内NO极不稳定，半衰期3～5s，可被氧自由基、血红蛋白、氢醌等迅速灭活。

硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机制是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。

20世纪90年代中期，一氧化碳（CO）被确认为体内第二种气体信号分子。它是在血红蛋白加单氧酶氧化血红蛋白的过程中产生的，具有与NO相似的功能。

1996年，内源性硫化氢（H2S）被证实为一种神经活性物质。内源性H2S在体内不同部位的生成方式不同。在细胞液中，以L-半胱氨酸（L-Cys）为底物，由胱硫醚-β-合酶（cystathionine-β-synthasa）和胱硫醚-β-裂解酶（cystathionine-β-lyasa）催化生成的。在线粒体内则由巯基丙酮酸转硫酶（mercaptopyruvate transsulphurasl，MPST）催化β-巯基丙酮酸生成。内源性H2S具有舒张血管、降低血压的作用。

（二）细胞间信息物质的作用方式

细胞间信息物质对靶细胞的作用方式不太一样，主要包括以下四种（图10-7）。

图10-5　鸟苷酸环化酶

图10-6　NO的作用机制

1．内分泌 激素由特定的内分泌细胞或内分泌腺分泌后，直接释放入血，并运送到全身各处，与靶细胞膜上或胞内受体结合，引起细胞生理反应。内分泌一般作用于距离较远的细胞。

图10-7　细胞间信息物质的作用方式

A．内分泌；B．旁分泌；C．自分泌；D．突触

2．旁分泌 有些细胞分泌的信号分子只是作为局部的介导物，作用于邻近的靶细胞，称为旁分泌（paracrine）。这些信号分子由细胞分泌后，不能扩散至较远的距离，很快地被邻近的靶细胞摄入，或被细胞外酶降解。这种作用最早是在研究白介素的作用机制时发现的。各种生长因子（growth factors）如表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDEF）、胰岛素样生长因子（IGF）等能够调节细胞生长和分裂，靶细胞主要是邻近细胞。此外，控制免疫系统细胞的发育及其他行为的淋巴因子（lymphokines）、组胺、花生四烯酸（AA）及其代谢产物［前列腺素（PGs）、血栓素（TXs）、白三烯（LTs）］、细胞生长抑素等也都通过旁分泌的方式作用于靶细胞。这些信号分子必须与细胞膜受体结合而引发细胞应答反应，作用时间较短。但花生四烯酸的一些代谢产物，如LTC4能以非受体依赖方式，在生理和病理情况下，调节心脏兴奋性。

3．自分泌 某些信号分子也作用于分泌细胞本身，如前列腺素（prostaglandin，PG）。它不仅能控制邻近细胞的活性，也能作用于合成前列腺素细胞自身。这种由自身合成并作用于自身的信号分子称为自分泌信号（autocrine signal）。一些肿瘤细胞存在着生长因子的自分泌作用以保持其持续增殖。如：大肠癌细胞可自分泌产生胃泌素，介导调节c-myc、c-fos和ras p21等癌基因表达，从而促进癌细胞的增殖。

4．突触 1896年，英国神经生理学家C．S．Sherrington在研究脊髓反射时，把神经元与神经元之间的功能接点命名为突触（synapse），用以表示中枢神经系统神经元之间相互接触并实现功能联系的部位。当神经细胞在接受来自环境或其他神经细胞的信号并被激活后，沿轴突传输电脉冲，脉冲到达轴突末端的神经末梢时，就能刺激末梢分泌神经递质（neurotransmitter）。突触前细胞借助化学信号，即神经递质，将信息转送到突触后细胞者，称化学突触。借助于电信号传递信息者，称电突触。在哺乳动物进行突触传递的几乎都是化学突触。与内分泌信号相比，突触不仅速度快而且精确，前者因通过血液扩散故速度较慢。