假突触相互作用

卡茨等人最早研究了螃蟹相邻轴突之间的相互作用。他们发现，当一个轴突纤维上有冲动通过时，邻近的纤维就会产生阈下的兴奋性变化。当活动轴突的动作电位到来时，静息纤维先出现兴奋性降低，以后兴奋性又快速升高。此效应是由于活动轴突引起了静息轴突膜的去极化，原因是活动轴突的局部细胞外产生了电位波动，其数值仅约数毫伏。此种相互作用称为神经元间假突触性相互作用，也有人称为假突触。它基本上在细胞外电导降低的条件下出现（图5-1）。在某些情况下，这个条件可以得到满足，比如一束无髓纤维，而其轴突外空间是最小的，例如在嗅神经上。在蛙坐骨神经上以及营养障碍大鼠的脊髓去髓鞘轴突-轴突之间，这种假突触相互作用曾经被观察到［2］。

图5-1　轴突之间的假突触相互作用（彩图见图版此处）

（a）局部电流图。在一对邻近轴突中，红色区域表明活动区，由动作电位所产生的动作电流穿透了不活跃的轴突。（b）（c）重新同步化的动作电位模式图。在一对邻近轴突上，锋电位沿着轴突传播时初始延迟减少，就变成同步的。（图引自［2］）

虽然对假突触性作用的研究已经不少，但有关内源性电场对脑功能影响的问题，仍然是一个谜［3］。

假突触相互作用的一个非常令人感兴趣的特征是，可以使两个邻近轴突的传导速度统一起来，从而同步化一束轴突的传导速度。如果一个动作电位比另一个动作电位超前数毫秒，那么假突触相互作用可以提升那个滞后动作电位的速度，这样相互邻近轴突的传导就同步了。这是因为所创造出来的假突触电位在邻近的轴突之间是不对称的。如果两个锋电位的间隔是小的，例如1～2 ms，则假突触电位的去极化时相会易化锋电位的产生，从而增加传导速度，使滞后的动作电位赶上来。完全同步化的动作电位可以降低传导速度，让两个分支轴突的传导速度都降低，因为假突触电位中有一个超极化相。同步过程仅仅在这样的条件下才能够发生：个别速度的差别很小，而且在相当长的一段轴突上存在着假突触条件。这样的同步化在哺乳动物轴突里面有没有可能发生呢？没有证据表明可以说有。但是模式研究表明，当两个邻近有髓轴突的郎飞结相对位置靠近的时候，也可能确立时间的同步化。根据判断，在细的无髓轴突模式里面，轴突之间的假突触相互作用应该很小。沿此方向的进一步研究可能会显示强有力的方式，彻底同步化动作电位发生区下游的神经元活动［2］。

在适当情况下，神经元之间可以用电的方式进行交流，而不需要缝隙连接。首次演示此类电交流的是一种实验性的安排，应用甲壳类动物的一对无髓轴突，让它们在油池里面彼此靠近。假突触（ephapse）这个词是由A. Arvanitaki提出的，当时她用的是乌贼轴突。她描写了这种情况下的相互作用。ephapse来自希腊文εφαπτω，意思是接触，因此这类突触也可以叫做“接触突触”。它表示一种接触位点，或者相互很靠近的活动性功能面，不论这种接触是实验性地产生的还是天然存在的。假突触和突触形成对比，突触这个词来自希腊文ςνναπτω，它表示强的接触、连接或联合，它是“为了完成从一个元素到下一个元素，而且是非相互方向的最少兴奋传递，在解剖上分化并在功能上特异化的接触”。近年来，对于假突触这个词的使用，大家并非完全互相一致。原始的实验性轴突靠近是没有争议的。但是，在神经病学上使用这个词，有时显得比较宽松。有些用法有很好的证据，说明有假突触相互作用，明显地是在发生某些去髓鞘病变之时，以及在截肢后残端神经瘤发展的某些特定阶段。健康脊椎动物的特定神经元所产生的电场，由于解剖学和电学的靠近，影响了邻近神经元的兴奋性。某些这样的情况也被称为“假突触”。这使命名学变得更加不清楚了。有些学者把这种情况称为“场效应相互作用”，同时说明，这是由于“活性功能表面的密切靠近”，似乎更适合Arvanitaki原来的定义。所以，可以把后一种情况看成电相互作用的过渡形式，称之为“群体性场效应”。在此情况下，一群神经元的同步性活动引起了大幅度的细胞外电场，此电场可以影响按照合适方向排列的神经元，不一定指非常靠拢的一群神经元的兴奋性［1］。

如果把轴突泡在油里以减少细胞外间隙，相互接触的乌贼巨轴突间的假突触传递就可以发生。轴突间的假突触相互作用也可在盐水溶液里面发生，或者在含低浓度钙以增加兴奋性的条件下，或者在含有低水平的钠以减慢动作电位的条件下。在离开轴突50 μm的细胞外间隙空间记录下来的动作电位，其细胞外电位可达-40～-68 mV，而细胞内电位仅25～35 mV。这两种电位都是按照比较远的参照电极测量的。跨膜电位（也即细胞内电位-细胞外电位）给出了乌贼巨轴突产生动作电位的正常幅度，这是唯一指望的结果，因为这是用膜上钠通道特性可以解释的电位幅度。所以，假突触传递在这里之所以能够发生，是因为有高的细胞外电位，该电位导致邻近神经元跨膜电位的去极化，而去极化幅度又足够大，而达到其阈值。如果人为地增大细胞外电阻，同样的现象也可以在分离的心肌细胞上看到。这两个例子的共同特征是，从电学上讲，相互交流的细胞一定要靠得足够近，使得由一个细胞所产生的电流可以影响另一个邻近细胞的膜电位。在这些实验中，电的靠拢是如何达到的呢？是用不导电的矿物油减少了细胞外空间。阈下效应在较远距离处还可以发生，也可以在正常的细胞外溶液条件下发生，但所产生跨膜电位的差仅0.5～1 mV，远远达不到轴突去极化所须达到的阈值水平。神经干模型显示，在细胞外电阻率小于200 Ω·cm的范围内，假突触后的跨膜电位与细胞外电阻成线性相关，这可能已是生理范围之上限。在高电阻率时，它可以继续往上走，但坡度不太陡。一些其他因素，如参与的神经元参数的相对大小、电流的空间分布、细胞内电阻率等，都可以影响假突触传递。这些因素结合起来，则一个轴突所发生的动作电位就足可以诱发一个原来不活动轴突10～15 mV的去极化。当然，如果由于其他原因，这个轴突足够靠近阈值，那么小一点的去极化也就够了，而这可能正是以后我们所考虑到的某些现象。自然界中存在着一些情况，在生理情况下可产生高的细胞外电阻，并且导致神经元间的电耦合，如在鱼类的毛特纳细胞上。增加细胞外电阻和减少细胞外间隙的其他方法接近于把轴突泡在矿物油里面的情况。正常情况下的神经元是被细胞外间隙和胶质细胞突起所隔离的，在某些生理和病理情况下，神经元的膜变成密切牢固地靠在一起，就可以称为“假突触”。有关此情况的最强证明，既需要解剖学证据也需要生理学证据，需要用这些证据来显示膜的紧密贴近，但是并无缝隙连接的存在、电耦合的存在。相关的例子后面还会提到［1］。

图5-2　两根乌贼巨轴突相互靠近时（显示在图中部）的“假突触”相互作用

（a）如果细胞外间隙是非常受限制的，则细胞外电阻会大大增加。在实验中为了做到这一点就把轴突浸泡在矿物油中，此时动作电位所产生的电流将在细胞外成分上产生大的电压（Vo），此电压甚至可以大于细胞内电位（Vi）。这样，乌贼巨轴突的跨膜电位（Vt＝Vi-Vo）会达到产生动作电位所需的预计值。（b）轴突上的一个动作电位在它接触的邻近轴突上引起“假突触”后电位。在人工海水中此效应是小的，大约仅-2 mV（标尺：-5 mV）。（c）如果把假突触泡在矿物油中，则效应增强，电压变大。从两根相互接触轴突的记录覆盖上，可以看到它们之间动作电位的快速传递。有效的传递仅从粗的（480 pm）轴突传向细的（180 pm）轴突，而在另一方向上仅产生阈下“假突触”的后电位，这是由于粗纤维的电负荷大所造成的。动作电位的有效传递也可以发生，如果人为地浸泡轴突，降低细胞外钙浓度，把它的阈值降低。（图引自［1］）

在正常脊椎动物中发生的假突触相互作用，其特征是轴突相互紧密靠近，有一个严格受限制的细胞外间隙。可能最明显看到的例子是无脊椎动物神经轴突泡在油里面的早期的工作。前面描写了在人及其他哺乳动物的疾病情况下，可产生假突触交流的必要条件，但是这种受限制的细胞外间隙及细胞外高电阻的情况，在正常组织中也可以发生。下述两个例子曾得到详细考察，第一个例子是硬骨鱼（通常是金鱼）的毛特纳细胞（图5-3），第二个例子是哺乳动物的浦肯野细胞。这两个例子的情况在其他文献中已有详细介绍。当然，对“假突触”这个名词的使用还有些不一致之处。无论如何，它明显地跟直接通过缝隙连接的电紧张耦合是不同的。同样，它与群体性电场效应的相互作用也是不同的，后者发生在有层次的皮层结构中。当神经元群体的同步活动发生时，大脑皮层层次结构中的神经元群体活动，导致高的细胞外电流密度和高的电流梯度［1］。

图5-3　毛特纳细胞的“假突触”或电场相互作用

在自然情况下，有些神经元组件相互紧密地靠近，因而产生“假突触”或电场相互作用。硬骨鱼毛特纳细胞的始段与其邻近轴突处在同一轴突帽内，该结构内具有高电阻，这样就提供了条件，可以产生大的细胞外电位。（a）当毛特纳细胞发生动作电位时，可产生大的负电位。此时，毛特纳细胞激活抑制性中间神经元，该中间神经元支配轴突帽。这些中间神经元的末梢被动地去极化，产生正的细胞外电位（圆点处），它引起跨膜超极化（b中的圆点）。（图引自［1］）

前面描述的那一类紧密靠拢的情况，如营养不良小鼠的脱髓鞘轴突以及神经瘤的再生轴突等，很容易被放到“假突触”这个类别；容易把它们看成假突触传递，看成一种生理现象。从概念上看，“假突触”存在于特定的紧密接近的神经元元素的互相之间，影响其兴奋性，没有特定的结构连接。“假突触”概念也可延伸到毛特纳细胞及小脑浦肯野细胞，同样因为耦合局限于小的一簇神经元之间，而且是互相靠近的。这跟早期对假突触的描写是相符合的［1］。

小脑浦肯野细胞接受明确界定的、不同来源的输入，篮状细胞与浦肯野细胞胞体发生突触，形成致密的、像篮一样的神经支配。篮状细胞的轴突下来，呈网络状，围绕于浦肯野细胞始段，形成少数突触。整个结构很像毛特纳细胞。有实验显示，逆向激活浦肯野细胞所发生的兴奋，受到一个快速、短暂的（1 ms）抑制。后者发生在一系列由刺激所引起的化学突触反应之前，而且与动作电位来到篮细胞末梢同时发生，相应于跨膜的超极化。不过这些细胞在正常活动时不太可能被逆向刺激所激活，因为这种快速的电抑制可能具有这样的作用，就是让浦肯野细胞的胞体-树突复合体和它的轴突输出脱耦合［1］。

关于哺乳动物神经元之间的其他密切靠近是否有可能提供假突触相互作用，仅有零星的描写。大鼠海马即是一例。在这里，邻近神经元的胞体和树突之间有密切的靠拢。在大鼠基底前脑卡列哈岛（the islands of Calleja）复合体上，被认定的假突触仅相隔4～6 nm。但是迄今为止，关于这些假突触耦合有何生理作用，还不清楚［1］。

在哺乳动物及其他脊椎动物中枢神经系统的某些部分，树突组成致密的树突束。树突束在脊髓、大脑皮层、丘脑、下丘脑等地方都很明显。就典型的树突束而言，每束由20根左右树突组成，可以多到1000根。总的说来，一个树突束里面的各个树突被胶质细胞突起所覆盖，这种覆盖减弱了神经元结构的靠拢；但这种靠拢提供了轴突间局部假突触连接的可能性，例如在神经瘤去髓鞘的情况下。当鼠开始母亲行为时，其视上核（supraoptic nucleus，SON）树突束中的胶质细胞突起会回缩；喂奶时或受到渗透压刺激时，胶质细胞回缩提供了一定程度的可塑性。它提供潜力，使神经元由于树突间的耦合而得以同步化，不管是通过缝隙连接的、化学突触的或其他的方法。也许树突束最可能的功能在于，通过化学突触接受相同的传入，使密切相关的神经元之间连接起来，而且从输入采样。在某些情况下，树突也通过推定的缝隙连接耦合。不过，当电生理学研究还没有做出来之前，不能排除局部电场敏感性变化的可能，那种方式也可以同步化神经元活动。至于视上核神经元的情况，那是通过胶质细胞的生理学调节，赋予了这种机制以直接的功能性重要意义［1］。

原来意义上的假突触传递，在活体哺乳动物的病理条件下，在神经系统的不同部位均可以发生。在某些外周神经损伤的情况下，证据还是很强的，例如当外周神经被急性切断或挤压时，那时还没有时间允许新轴突长芽。还有例子，比如实验性去髓鞘疾病以及神经挤压伤。有人报道，血钙过少症猫的外周神经也可出现假突触传递。在另一些病理情况下，如患听神经瘤时的耳鸣，据认为与假突触相互作用有关。同样的情况可以发生在肌肉和运动神经元之间，如外周神经疾病，包括肌肉去神经支配、抽搐或者外周神经病理［1］。