颅内脑电图和人类认知研究

过去几年来，有更多的研究工作转到用颅内脑电图（iEEG）记录来研究人类认知的神经基础。iEEG提供了一个独特的窗口，可用来了解人脑工作状态的空间-时间动力学，其时间准确度可达亚毫米和毫秒级，有时候可以达到单个神经元的水平。这就是为什么，自从iEEG投入临床应用以来，科学家就注意到了用它来研究人类的认知。从临床研究的实际来看，它需要癫痫学家、神经生理学家、电生理学家还有认知神经科学家之间进行多学科合作。此类合作研究的数目过去几十年来相当稳定，直到20世纪90年代科学目标转移，整个领域有所扩展。早期的iEEG研究主要集中于事件相关电位（event-related potential，ERP）或者围刺激时间直方图，而新近的趋势是转向iEEG的认知性研究，其特征是强调高频神经活性（high-frequency neural activity，HFA；40 Hz及更高），这种高频信号有时在原始iEEG信号里都可以看到。少数几个早期iEEG研究发现，运动作业和感觉刺激可以调制HFA，但由于“γ嗡嗡”研究的出现，这个领域实际上是减弱了。神经科学界的兴趣显著转移到γ带同步化以及它在神经代表（neural representation）和神经信号交换中的作用，而这些又由于近代实验和技术的进展而备受鼓舞［5］。

此现象由一系列猫视觉皮层电生理学研究所发动。实验提示，研究对象的知觉可能是由大脑皮层17区的节律性和同步性神经放电所介导的，其频率大约为40 Hz（γ带，“γ嗡嗡”，“gamma buzz”）。此看法与以前的理论和实验工作相一致，被总结成为“动态捆绑”假设或者“通过同步捆绑”的假说。当“通过同步捆绑”假说从猴的实验开始受到支持以后，由于EEG采集系统及信号加工分析方法的改进，有几个EEG研究组发起了研究——研究人类发生知觉时的γ带同步化。现已清楚，由于其有限的空间分辨，EEG不能发现神经元“对”之间的同步；但是我们确信一点，同步神经群体活动的出现，将导致宏观尺度的振荡。应用现代的时间-频率分析方法，这种振荡可从EEG信号中检测到。事实上，这种振荡早就有人报道过了。当运动执行时，它表现为EEG信号。在20世纪90年代后半期，有作者发表了一系列有影响的头皮EEG研究报告，描述了作为对视觉刺激的反应，γ带能量增加的现象［5］。

这些研究者的首个贡献是区分诱发的（evoked）和诱导的（induced）两种γ带反应（gamma-band response，GBR）。对于刺激的开始而言，它们分别是位相锁定的和位相不锁定的。有几个EEG研究组的研究焦点很快转移到诱导GBR上，当刺激需要特征捆绑的时候这种反应会特别强，如同“捆绑被同步假说”所预测的那样。然而，头皮记录的EEG不能显示诱导GBR的解剖学来源，这个问题立即激起了某些研究者的兴趣，他们用视觉皮层颅内EEG记录的方法，复制以前其他研究组采用头皮EEG方法的实验。这种新研究方法应用一组电极，放置在颞叶-顶叶交界部，结果在iEEG记录上显示了感觉引起的γ带反应，其频率高达80 Hz（特异记录系统有效研究的上限）。这表明诱导的GBR事实上包含了比从头皮EEG所能看到更高频率、更宽广的范围；而那种在视觉皮层iEEG中记录到的不均匀反应，则是不同潜伏期、不同解剖特异性的反应的集合。此实验结果引发了一个早期研究。该研究显示，当受试者看脸孔时，梭状回的活动有高达45 Hz的功率增加。还有作者发现，当执行运动的时候，感觉-运动皮层γ带活性增加。此研究不仅是涉及人类作业相关HFA的第一个iEEG报告，也提供了清楚的证据，表明感觉-运动皮层HFA增加的空间分布是特异地对应于不同躯体部位之运动的。随着此项研究工作的进行，很快就有其他的iEEG研究。研究显示，当执行视觉-运动行为时，感觉-运动皮层的HFA增高（图7-7）［5］。

图7-7　在颅内脑电图原始信号中可以看到作业所诱发的高频活性

给予视网膜中央凹200 ms的图片（脸孔）闪光刺激，让病人固定看计算机荧屏的中央。信号是脑梭状回的原始双极电极记录（表达为感兴趣时间窗范围内最大幅度值的百分比）。在原始的记录中可以明显看到HFA（方形方框），同时有被刺激所诱发的事件相关电位（ERP），还有α和β振荡（分别在刺激提呈之前和之后）。（图引自［5］）

脑电γ节律通常可以在多个脑区出现，不论处于清醒还是睡眠状态。近来对它的产生机制有不少讨论。例如，历来为大家所关心的γ节律产生的细胞和突触机制，归纳起来有如下几点。第一，γ节律的发生总是与神经元胞体周围抑制相关联。第二，γ振荡往往是短暂的，通常由兴奋与抑制协调的相互作用而产生。第三，γ节律典型地与单个神经元的不规则放电同时发生。由于发生机制的不同，γ节律的网络频率可有很大变异。第四，γ振荡的振幅可被慢节律调制。这种跨频率耦合的可能作用是把神经回路的不同活性块的活动关联起来［16］。

γ波段振荡（25～140 Hz）在哺乳动物前脑普遍存在，涉及感觉加工、注意、学习与记忆。中脑电波也可有γ振荡，中脑视顶盖（optic tectum，OT）是一个负责调控空间记忆的中枢结构。鸟类的中脑视顶盖可产生大振幅、空间特异的γ振荡，离体、在体均可产生。鸟类中枢结构的γ振荡，与哺乳动物新大脑皮层和海马的γ振荡非常类似［17］。

上述先驱研究推动了一个稳定增长的研究领域。在人脑内，认知的HFA是到处存在的，而且是作业特异的。不到10年的工夫，人们已经认识到，HFA是皮层加工的一个指标，不仅涉及感觉系统和运动皮层，也可能涉及作业的任何皮层脑区。越来越多的HFA实验结果表明，这是一个普遍性的、有目的的皮层加工过程指标。这一点与理论上的看法相一致，把γ带同步化从感觉-运动整合延伸到作用机制，一直到把它看作普遍性的神经信息通信原理。然而，人类HFA的iEEG研究也提供了新的、建设性的发现，还有待于更好地整合到现今的理论框架之中［5］。

在颅内ERP（intracranial ERP，iERP）范围里面出现大幅度LFP的特定环境，这给我们以暗示，iERP选择性地反映锥体细胞顶树突相对持久的、时间上同步的、空间上组构起来的突触活性。这种情况可以因兴奋性突触后电流（EPSC）或抑制性突触后电流（IPSC）而产生。因此，iERP的增加反映兴奋增加或抑制增加，或者甚至反映更复杂的神经调制过程。近来的确有研究提示，在海马脑薄片中，终止于锥体细胞上的抑制性中间神经元的单个锋电位，足够引起LFP，而锥体细胞本身的锋电位却不能。海马脑薄片的其他组合模型及记录实验研究提示，电压门控的跨膜神经元电流是刺激诱发低频iERP的主要贡献者［5］。

人类颅内EEG（iEEG）主要是以癫痫病人为对象做的，旨在进行手术前作图。当病人实施认知作业时，发现iEEG信号中有HFA，其频率在40 Hz和150 Hz之间，具有精细的解剖、功能和时间特异性。原来对HFA是在知觉或运动捆绑前提下解释和了解的，这与动物实验中研究γ带（“40 Hz”）的神经同步化相一致。今天我们根据对HFA的了解，已经把它看成为更一般性的皮层加工活动的指标。作业诱导的HFA研究发现，在具有很好空间和时间分辨的条件下，局部神经元群体参与了手头作业（task-at-hand），也可能是神经通信机制允许它们这样做。本章推出一种看法，就是应用iEEG方法研究HFA，将有可能为认知的神经基础提供新认识，而这是从其他研究途径例如fMRI所不容易得到的。有一系列实例支持了这种看法，例子来自研究记忆、语言和默认模式的网络，以及成功地达到的实时功能制图。总体说来，在人类认知神经科学中，用iEEG研究HFA将会产生越来越多的作用，因为这可以明确而清楚地与动物基础研究联系起来。本章结尾要讨论此领域将来的进一步发展，例如通过应用多维度电极，以及把iEEG和脑磁图（magnetoencephalography，MEG）及fMRI融合、联用［5］。

根据上述理由，将要推出一种用iEEG记录方法研究HFA的看法，由此可能提供对人类认知神经基础的一种理解，而这种理解是难以根据BOLD的fMRI研究或者事件相关电位（ERP）分析方法得到的。用iEEG研究认知性的HFA现在已有很广阔的前景，本章将引用一些有意思的例子支持上述观点。第二个目的是提出一些指导性的看法，如何用iEEG进一步研究认知性HFA。第三个目的是想象今后的发展。在我们看来，iEEG研究将要在人类的认知神经科学领域引起大的突破［5］。