神经元的电压波动

围绕着个体生存的目的，脑的结构复杂到了惊人的程度。它需要准确性，自身却由含许多噪声特性的元素组成。从事实就可以看出，动作电位是神经细胞信息传送的基本要件，但动作电位有阈值现象，这就突出了基本脑功能的概率特性，因为所谓阈值的特点是由离子通道活动的形式造成的。但这又仅是噪声来源的冰山一角。其次，突触传递是神经元相互作用的模式，是量子性质的，这种情况又直接承认了突触传递在强度和时间方面必然的不准确性。虽然有这样高度含糊不清的情况，但奇怪的是，我们却有完善的人体活动，并且是可以重复实现的行为程序，而其基础则是实现行为的神经元活动的不一致性，神经元活动的可变性程度高于行为本身的可变性。看来存在两种可能性：一是神经元的活动并不是完全调节行为的，但这似乎不大可能；二是神经元活动的可变性不是随机的，而是一种无法避免的噪声，它是完整脑功能的要素。对于每个问题，脑可以用不同的方式去解决。解决问题的一个特定方式是在噪声和随机过程中进行回忆，以此来处理特定的问题。我们在此要考察这种可能性，即由带有噪声的分子和细胞的信息传送元素所造成的不确定性以及解决问题的多种方式，这是脑功能的基本需要，而且也是为了能够找到解决问题的好方法所必需的［1］。

噪声对于基本过程是固有的，它是脑功能的基础：离子通道实现沿着神经纤维传送信息的动作电位，突触传递使神经细胞之间得以交往。近来的一些综述对于由此而产生的噪声以及噪声在系统中所起的作用做了很好的介绍。为了说明噪声对于脑功能是必需的，下面简单回顾噪声的基本特点。对神经元网络在图8-3中做了图解式的描述。噪声发生的3个主要位点在图中被指出来，噪声的时间和波谱特征在小插图里面加以说明［1］。

图8-3　神经元电压噪声的来源（彩图见图版此处）

图解式地表示4个神经元通过交互突触进行交互连接（轴突：红色；树突：蓝色）。（a）离子通道噪声，在-20 mV时记录的小脑浦肯野细胞的膜片钳记录。离子通道活动的噪声性质表现为随机的步进样电流变化。（b）由刺激运动神经元引起的，蛙神经-肌肉接头宽松膜片钳记录下突触电流的突触噪声。箭头表示动作电位来到突触部位，注意突触反应幅度大小的变异以及它开始出现时间的变异。（c）锋电位时间的不确定性：锋电位的发生带有跳动性质，3个重叠描计显示注射入小脑皮层中间神经元细胞体的人工模拟突触电流。（d）由麻醉大鼠大脑皮层神经元记录下来的背景突触活性。底下曲线是上面曲线标记部分的放大。（图引自［1］）

离子通道运转所产生的噪声，来源于离子通道门控机制的随机性，及其开放状态时程的不同（图8-3a）。奇怪的是在多数情况下，单个离子通道的电导是比较恒定的。由于离子通道具有高密度，处于开放状态时它有相当高的电导，而某些通道则有相当大的驱动力量让离子流过。人们预期，将会有大量、连续的膜电位波动。幸运的是，多数预期的电压变化被膜电容过滤掉了。膜电容的作用是构成一种缓冲机制，防止膜电位的快速变化。在新皮层锥体细胞上，当膜去极化时，一个非线性的电压波动增加就出现了。由于离子通道的电压依赖性，这种波动的增加是合乎预期的。非线性特征则被认为是由于激活了持续的钠电流，它本身就是一个“噪声放大器”。所以，有相当程度的电压变化可以发生，当一群通道有机会同时被激活，而所产生的电压变化被电压门控的正反馈所放大时［1］。

神经冲动由电压门控离子通道以爆炸性的机制产生。此机制利用正反馈回路，当达到阈值时产生“全或无”反应。虽然神经冲动的“全或无”性质暗示了它是一个无噪声的、不可改变的实体，但冲动产生的阈值特征带来了基本的概率性质。事实上，刚刚超过阈值的一个短暂去极化，就可以增加锋电位发生的可能性，这样每次都会引起锋电位的产生，但锋电位产生的潜伏期会是变化（跳动）的，变动的范围可以大到毫秒级水平。从图8-3c可以看出这样一个例子。当一个模拟突触电流注射入神经元以后，引起的是3个重叠反应。结果明确地显示，其潜伏期的跳动范围可达20 ms。无须多讲，在神经元网络中具有一定量级的时间变异的跳动性反应，将会产生相当程度的噪声［1］。

我们把具有这两种表现的噪声归类于内源性噪声。也就是说，这种噪声产生于神经元本身，其表现为膜电位的随机变化，即电压噪声；或者是锋电位产生时间的跳动，即时间噪声。这两种噪声同样可以存在于被称为外源性噪声的噪声源［1］。

虽然神经元在重复试验中被同样的时间变化刺激所驱动，但产生动作电位的时机（timing）会逐次不同。这种情况下的可变性在毫秒级或更低一级的时程，但是由于皮层神经元可以在毫秒级时程检测同时到达的动作电位，所以这个时间准确性维度可能完全是有生理学意义的。的确，毫秒和亚毫秒时间维度的单个神经元动作电位的时间准确性，被显示与知觉和运动等行为相关。与毫无意义的噪声相比，神经元可变性在多大程度上导致有意义的加工过程，这是神经编码的基本问题。一个关键性的问题是，神经元活性看起来可以是随机的，而事实上却不是随机的［2］。

神经元可变性（不论在一次测试或是多次测试之间）可以显示配合随机过程的统计学特点（例如平均数、方差）。然而，即使当神经元放电匹配于统计学随机过程，也不一定就意味着放电是由随机过程所产生的。事实上根据香农（C. E. Shannon，1916-2001）的信息理论，我们知道，当用最适编码来最大化信息传输的时候，神经信号看起来将似乎是随机的。此外，神经元的可变性并不都是相等的。法诺（G. Fano）因子是测定可变性的一个简单指标，它忽略了时间结构及高阶统计学。没有可变性的神经反应，其法诺因子为零，而泊松过程（也就是高度可变异）的法诺因子为1。某些皮层神经元是高度可变的，所以它们的法诺因子是1或更大些，而另一些神经元的法诺因子接近于零。类似地，在哺乳动物及脊椎动物视觉传导通路上的神经元，具有不同的可变性。此外，常常可以在同一脑区看到高可变性和低可变性的两种神经元，而单个神经元又可以因刺激条件的不同而作出不同量的可变性反应［2］。

有多个因子贡献给神经元的逐次可变性，这些因子包括神经元和网络内部状态的变化、神经元和神经元网络随机过程的变化。各因子在多大程度上贡献给总的、观察到的逐次可变性还不清楚。特别是，虽然存在着噪声，但神经网络和其他效应可能减少可变性。一般说来，噪声对细胞功能的影响不可避免地增加了神经元的可变性［2］。

试比较一下由噪声产生的、观察到的总可变性的量，就可以对噪声与逐次可变性相比，其各自的相对贡献，得到一个看法。膜电位既用于做局部计算，也用于动作电位的运送。虽然对静息膜电位的可变性（膜电位的波动）以及动作电位的阈值已经研究了很长的时间，但实现此波动的机制仅在最近才受到注意。神经元的电噪声引起膜电位波动，即使在没有突触输入的情况下依然存在。电噪声最占优势的来源是通道噪声，由于电压或配基门控离子通道随机的开放或关闭，电流就产生了。随机模型显示，通道噪声可以解释郎飞结动作电位的阈值变化，以及神经元膜上动作电位发动的可靠性。此外，离体膜片钳实验显示，树突及胞体的通道噪声引起膜电位波动，波动大到足以影响动作电位的时机。动作电位的发动和传播都可以受通道噪声的影响［2］。

在动作电位的发动位点——胞体或轴丘，通道噪声可以影响动作电位的时机（虽然在这里有相对大量的离子通道）。随机模拟显示，并非在达到动作电位峰值时开放的离子通道数目，而是在达到动作电位阈值时开放的较少数目的离子通道，它们决定了时机的准确性。在发生弱驱动信号的时候，所引起的锋电位时机的可变性是大的。在这种条件下，膜电位达到动作电位阈值的可能性更多地受通道噪声的影响。如果是小的神经元，通道噪声的效应会戏剧性地增加，因为离子通道开放对膜电位的影响，是与膜输入阻抗成比例的，而当细胞直径小的时候，输入阻抗会快速增加。在直径小于0.3 μm的轴突上，阻抗足够大，自发性单个钠通道的开放可以在静息电位下产生“钠闪光”（natrium spark），在没有其他输入的情况下，钠闪光可以触发动作电位。当轴突直径小的时候，这种“凶猛的”动作电位变成按指数地更为常见。这就使得直径小于0.08～0.10 μm的轴突对于通信没有用处。这个下限与各种动物最小直径的轴突相匹配。近似地看，噪声为兴奋细胞的直径所设置的下限约为3 μm。这样，个别离子通道蛋白质的热力学噪声，就为整个脑设定了布线密度的上限［2］。

通道噪声也影响了动作电位在轴突上的传导，使得动作电位的时机具有逐次可变性。当轴突的输入阻抗足够大时，少数几个离子通道就可以支持动作电位传导，可变性就产生了。应用生物物理学理论及随机模拟方法曾经显示，在直径为0.1～0.5 μm的中枢神经系统轴突上，通道噪声将引起动作电位传播相当明显的抖动（图8-4a）。因此，如果突触前轴突更细、更长，则由轴突通道噪声所致的突触后反应的可变性将会增加。此外，群体离子通道可以保持轴突活性的记忆达到几百毫秒，这是因为离子通道群体的内部状态和膜电位之间的复杂相互作用。这种历史依赖性导致某些型式的放电（例如爆发波）；比之其他活动，这些型式的放电较少受噪声的影响。这种“信息依赖”的噪声，曾经在哺乳动物的神经元里观察到，然而这个效应在模型中丢失了，当模型是应用随机逼近法时（例如用Langevin或Fokker-Planck逼近法），或者当忽略了空间的作用时。虽然已有证据表明，动作电位传播的可变性在逐次可变性中具有重要性，但是在许多实验研究中，这一点倾向于被忽视（除了动作电位传导失败的例子），而把突触后可变性主要归于突触［2］。

图8-4　细胞噪声的实例

（a）通道噪声作为动作电位（AP）传播逐次可变性的来源，0.2 μm直径的中枢神经系统轴突反应的随机性模拟（相当于小脑平行纤维）。对重复且同等电流刺激的反应，初始条件显示在图上。变异的唯一来源是几百万个别模拟离子通道的随机开放和关闭。锋电位串被时间改变的电流刺激所触发（上面的图）。显示在图上的是锋电位的点光栅作图。显示了每次测定的锋电位点光栅作图，第二行图为来自胞体锋电位的，最底下图为最远侧部轴突锋电位的。在每个光栅作图上，准确的锋电位时机用点标记。在每次重复试验中，这些点堆积在一起（共有60次试验）。总体锋电位型式沿着各行的转变，反映了动作电位传播的平均速度。神经元胞体测量的光栅作图反映了从动作电位始发以后锋电位的可变性。由于通道噪声的存在，当动作电位传播到远处时，锋电位时间的可变性快速增加，最后可达到毫秒级水平。（b）离体大鼠躯体感觉皮层脑片通过配对膜片钳记录而得到的突触传递的逐次可变性。对于相同的突触前刺激型式（上图）6次连续的突触后反应（黑色曲线），同时还有50次试验的集群平均反应（灰色曲线）。（图引自［2］）

为什么与以前的想法相反，动作电位传播对噪声那么敏感呢？细致的随机模型显示，动作电位的前沿传播是由较细的轴突内流动的离子电流（因此是噪声性的）所驱动的。这引起了动作电位传播速度的抖动，从而导致动作电位时机的可变性。相比之下，伴随前沿的电流是大的，因此由通道噪声导致传导失败的可能性不大，即使在非常细的轴突上（在那里，所有＜3%的动作电位是失败的）。这样看来，轴突的通道噪声并不能够解释失败率，曾经在中枢神经系统更粗的轴突上也有过报告（在那里，5%～80%的动作电位失败）；而在神经系统里面曾经观察到的传导失败，更可能是由于计算机制，此机制允许编辑锋电位的串，比之编辑噪声［2］。

其他电噪声的来源包括由于中枢神经系统神经元膜电阻而产生的约翰逊（J. B. Johnson）噪声和发射（shot）噪声，其数量比通道噪声小3个数量级。此外，在空间有限的中枢神经系统部位，邻近神经元活性的变异也可能产生“干扰（cross-talk）噪声”。这种干扰可以通过假突触耦合而产生，电信号传送后细胞外离子浓度有大的改变，并且在不相关的突触之间有神经递质溢出［2］。

突触噪声这个名词通常用来描写活体神经元不规则阈下膜电位的动力学，它是由大量突触前神经元的放电活性所引起的（图8-5）。尽管它也携带神经元信息，这个活性似乎接近于随机，导致具有统计学特征的随机膜电位动力学，具有宽带功率谱，类似于所谓“有色噪声”（coloured noise）［3］。

图8-5　突触噪声（彩图见图版此处）

（a）活体新皮层神经元的突触噪声，当处于激活时期呈现去同步化EEG。（b）重组第Ⅵ层锥体神经元突触噪声的详细生物物理学模型，此神经元的树突和胞体上有钠、钾通道。模型中有随机释放的兴奋性（n≈16000）和抑制性（n≈4000）突触，应用了AMPA受体和GABA受体的动力学。它们在胞体及树突上的分布根据超微结构的测定结果。（c）突触噪声的“点电导”模型。它把神经元看成为单一区隔，具有两个大体的兴奋性（ge）和抑制性（gi）突触电导，模型是根据过程制作的。（d）离体新大脑皮层神经元的动态钳制诱导突触噪声的结果。在每种情况下都显示膜电位时程的一个例子（左）、它的幅度分布（中）以及它的功率谱密度（右，对数尺度）。功率谱密度在不存在锋电位的情况下（超极化，或用被动模型）由计算得来。在所有这些例子中，分布大致是对称的，功率谱密度是宽带的，在高频时其行为像是一个负的频率功率（1/fk，k≈2.6；绿色线），如同低通滤波噪声所预计的那样。分析的数据由不同作者提供。（图引自［3］）

已经公认了突触传递的量子性质及递质释放的概率性质。虽然有证据提示，单个量子的大小是比较恒定的，但是量子释放具有极度概率的性质。因此在低释放概率时，突触传递是一个“全或无”的过程；而在高释放概率时，突触后的反应幅度是按照随机形式变动的，与释放量子的数目相适应。总之，突触传递的概率特性导致了突触后电压的噪声。更进一步，突触释放概率还有一个时间因素，它随着时间而变动（图8-3a）。的确，从动作电位抵达突触前神经末梢的时间，到神经末梢释放的时间（图8-3b箭头），在1 ms内释放概率达到极大值，然后逐渐下降到低的静息概率。因此，关于释放的准确时间有相当程度的不确定性。这是当释放概率比较低的时候，时间噪声的一个相当重要的来源［1］。

简言之，我们区分两类噪声，一类是电压成分的，另一类是时间成分的。虽然这多少有点人为，因为电压噪声也有一个时间成分，但是电压幅度的变化基本上可与时间不确定性区分开来。两类噪声可能产生于离子通道的内源性噪声，或是外源性的，由于递质释放的噪声性质［1］。