复治后耐多药结核病治疗分析

复治后耐多药结核病治疗分析

付　毅　陈洪德　吴桂辉

（成都市传染病医院，四川，成都，610000）

经正规二线抗结核药物治疗失败的复治后耐多药结核病是最为严重的一类耐多药结核病，治疗难度大，选择合理的治疗方案是治疗耐多药结核病的关键。如何在耐药病例中合理使用药物，以达到有效治疗值得研究。本文回顾性分析了成都市传染病医院1996～2007年的复治后耐多药结核病例的临床资料，现报告如下：

一、资料与方案

（一）一般资料

152例病例均为成都市传染病医院1996～2007年期间住院或门诊的结核病患者，其中男性84例，女性68例，年龄18～70岁，平均41.6岁。入选病例均符合下例条件：所有病人均为继发性肺结核，经正规二线抗结核复治化疗方案治疗时间大于9个月，疾菌仍然阳性的复治后耐多药肺结核病人；NTM鉴别试验排除非结核分支杆菌感染；药敏试验结果均为至少对异烟肼、利福平耐药；无严重心肝肾疾患、无糖尿病、精神病；非孕妇、吸毒者。

（二）方法

1．方法

所有病例均进行抗结核治疗，强化期3个月，疗程1年半，治疗12个月疾菌仍阳性为治疗失败，异烟肼或力克肺疾均组入方案，Ⅰ组采用标准化疗方案HSRZE；Ⅱ组根据过去的治疗史，尽可能选择3种或以上未曾使用，或较规则使用，使用时间相对较短的药物组成个体化方案；Ⅲ组根据药敏试验，选择3种或以上敏感的药物组成个体化方案；Ⅳ组采用力克肺疾、左氧氟沙星、卷曲霉素、阿奇霉素、阿莫西林克拉维酸方案。

2．观察项目

（1）痰结核分支杆菌检查：治疗前痰涂片3次，痰培养结核菌加药敏试验1次，治疗中每月痰涂片3次。

（2）X线检查：治疗前摄胸片1次，治疗中强化期每月复查胸片1次，巩固期每3月复查胸片1次。

（3）实验室检查：治疗前查血常规、尿常规、血糖、肝肾功、乙肝标志物各1次，治疗中每月复查血常规、尿常规、肝肾功各1次。

（4）临床表现：观察治疗前后临床症状，不良反应及处理情况。

3．疗效判定

结核分支杆菌快速培养的耐药性标准，根据1995年11月中国防痨协会编写的结核病诊断细菌学检验规程快培耐药标准。疗效依据1982年结核病学术会议修订的《肺结核病化学疗法》所制定的标准，痰细菌学以连续3个月痰菌阴转且不复阳作为阴转的标准。病灶变化（与治疗前相比）：

（1）明显吸收：病变吸收1/2以上。

（2）吸收：病变吸收不足1/2。

（3）无改变：病变无变化。

（4）恶化：病变增大或出现新病变。

（5）X线显效：明显吸收+吸收。

（三）统计学处理

采用X²检验，P＜0.05为有显著性差异。

二、结果

（1）4组病例耐HR100％，耐三种药96.71％，耐五种药38.8％，耐七种药13.16％，各组耐三种药X²=1.445，P＞0.05，各组耐五种药X²=0.985，P＞0.05，耐七种药X²=0.124，P＞0.05，差异均无显著性，无统计学意义。治疗前耐药情况，如表1所示。

表1　各组治疗前耐药情况

（2）4组病例满疗程X线显效率分别为：20％、47.37％、52.38％、81.48％，Ⅰ组最低，Ⅳ组最高，Ⅱ、Ⅲ组比较X²=0.201，P＞0.05，差异无显著性，无统计学意义。各组病例病灶改变情况，如表2所示。

表2　 各组病例病灶改变情况

（3）4组病例痰菌阴转率：Ⅰ组22.22％、Ⅱ组57.89％、Ⅲ组50％、Ⅳ组81.48％，Ⅰ组最低、Ⅳ组最高，Ⅱ、Ⅲ组之间比较，X²=0.500，P＞0.05，差异无显著性，无统计学意义。各组病例痰菌阴转情况，如表3所示。

表3　各组病例痰菌阴转情况

三、讨论

（1）耐多药结核病在近10年结核病流行趋势中受到广泛重视，随着HIV/AIDS的蔓延，流动人口的不断增加，化学药物的广泛应用，使得耐多药结核（MDR-TB）病例不断增加，WHO估计全球约有2亿人感染结核分析杆菌，其中5000万人感染了耐药结核分支杆菌，现症结核患者中至少有2/3以上有发生耐多药的危险^[1]，我国是结核病高耐药国家之一，获得性耐药率46.5％，耐多药率为17.1^[2]，本文系对二线抗结核药物治疗失败的MDR-TB病人，大部分病毒例对四种一线抗结核药物均耐药，耐多药率100％，耐药性高于三国斌等报道的68.2％^[3]。

（2）Ⅰ组病例，病灶显效率及痰菌阴转率均低，低于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组病例，也低于国内同行的报道，与细菌耐药，组织破坏严重，广泛纤维增生，药物不易渗入病变组织有关，治疗结果不令人满意，故对于所有耐多药结核患者均采用统一的标准复治方案治疗并不适合。Ⅱ、Ⅲ组病例病灶显效情况及痰菌阴转率相近，比较无显著差异，药敏试验耐药性反映了结核药用药史，获得性耐药与药敏试验相一致，故未获得药敏试验结果前可根据患者抗痨史选择合理的化疗方案。以免延误治疗，对于治疗有效的病例，也不应仅凭药敏试验结果更改治疗方案。

（3）喹诺酮类抗菌药物具有抗结核活性，与原有的一、二线抗结核药物无交叉耐药性；阿奇霉素对酸稳定，口服容易吸收，组织穿透性好，药物在组织和细胞内浓度远高于血药浓度，具有抗炎、免疫调节作用，抑制细菌毒力及抑制生物膜的作用，与异烟肼，利福平合用时有协同作用；阿莫西林克拉维酸通过与分析杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，可以恢复细胞吞噬和杀菌活性^[4]；卷曲霉素也是一种抗结核抗生素，有效性高于卡那霉素，与链霉素、卡那霉素单向交叉耐药，在我国高浓度耐药率仅0.3％^[5]，故由力克肺疾、卷曲霉素、左氧氟沙星、阿奇霉素、阿莫西林克拉维酸联合组成的Ⅳ组化疗方案，采用了3种或以上未用过的有效抗结核药物，避免了假联合用药，符合复治结核的治疗原则，达到了病灶显效率81.48％，12月未痰菌阴转率81.48％，明显优越于其他治疗组，优于国内其他医疗机构治疗耐多药肺结核报道的痰菌阴转率59％^[6]，不失为治疗复汉后耐多药肺结核病的切实可行的合理有效方案，值得临床试用。

（4）经正规二线抗结核药物治疗失败的MDR-TB病人是对健康人群威胁最大的一类结核病人，有人称为复治后MDR-TB病人，与敏感菌感染的结核病相比，治疗失败率要高80倍以上^[7]，目前尚无有效的治疗方案，甚至可能成为不治之症。耐药传染源长期存在，增加了耐药菌株传播的机会，给结核病控制带来严重的威胁，迫切需要探索由新的、有效的抗结核病药物组成新的化疗方案，正在研究开发的高效、低毒、低耐药率的抗结核新药的诞生，使我们看到了治疗复治后耐多药结核病的希望，为耐多药结核病的有效控制提供了科学依据，及早应用关系到我国结核病控制的成效，但本方案样本小，远期疗效不明确，需继续随访观察，以便进一步证实本方案的确切疗效。

【注释】

[1] 施鸿生，王民，刘宇红. 结核病耐药监测述略. 中华结核和呼吸杂志，2000，23（7）.

[2] 中华人民共和国卫生部. 2000年全国结核病流行病学抽样调查报告，2002，44.

[3]王国斌，彭义利，张国龙，等. 河南省WHO结核病耐药监测报告. 中国防痨杂志，1999，21（3）.

[4] 何国钧. 抗结核药物的研究进展. 中国防痨杂志，1996，（03）.

[5]李铁成. 卷曲霉素及左氧氟沙星治疗复治涂阳肺结核的疗效. 实用医学杂志，2008（16）.

[6] 中国防痨协会. 耐多药结核病化学治疗的意见（试行）. 中国防痨杂志，2003（1）.

[7] 何国钧，肖和平，郭文玉. 结核病在世纪之交的展望. 临床肺部杂志，1999；5（4）.