遗传性病的产前诊断

产前诊断（prenatal diagnosis）又称宫内诊断（intrauterine diagnosis）或出生前诊断（antenatal diagnosis），是指在胎儿出生前用各种诊断技术对其先天性疾病作出诊断，以便进行选择性流产或宫内治疗，减少严重出生缺陷儿的出生。目前，主要从4个方面进行产前诊断：①形态学检查，如应用超声波、磁共振、胎儿镜等观察是否存在胎儿结构畸形。②染色体核型分析，利用绒毛、羊水和胎儿脐血培养进行染色体核型分析，检测染色体病。③基因分析，利用DNA分子杂交、限制性内切酶、聚合酶链反应（PCR）技术检测疾病基因。④基因产物检测，如蛋白质、酶和代谢产物检测。

产前诊断的目的是保留正常胎儿，在知情同意的基础上对致死或严重致残的胎儿进行选择性终止妊娠。个别情况下可以对患病儿进行宫内手术。无论采用何种诊断方法，都必须事先告知孕妇，允许她们自己从社会、经济、宗教和健康等诸多方面加以考虑并作出选择。遗传病一般分为基因病（genetic disease）与染色体病（chromosomal disease）。基因病又分为单基因病（monogenic disease）和多基因病（polygenic disease）。

（一）染色体病

染色体病（chromosomal disease）或染色体畸变综合征（chromosome aberration syndrome）　是一大类严重的遗传病，通常伴有发育畸形和智力低下，同时也是导致流产与不孕的重要原因。一般估计染色体畸变见于0．5%～0．7%的活产婴儿，7．5%的胎儿，自发流产中约1/2有染色体异常。现今已知的染色体病超过100种。染色体异常可分为3种基本类型：①数目异常：染色体数目多于或少于46条，成为非整倍体；也可含有整套的多余染色体，这称为多倍体。②结构异常：指染色质的丢失、获得或重排，结构异常可累及一至数条染色体。③嵌合体：在同一个体上有两种或以上不同核型的细胞存在。

1．常染色体异常综合征

（1）唐氏（Down）综合征　又称为21－三体综合征，病因是多了1条21号染色体，发病率为1/800，随着母亲年龄增大，发病率增高。母亲年龄35岁后为1∶300，40岁后为1∶100，45岁后则升至1∶50。

①临床表现：唐氏综合征出生时即有典型的面容。婴儿的头部通常较小，枕骨扁平、鼻梁下塌，由于内眦赘皮以至双眼距宽，眼裂上斜，虹膜时有斑点，常见晶状体混浊，舌大常伸出口外，颈后部皮肤常较宽松。Down综合征约1/2以上的患者有先天性心脏病，主要是室间隔缺损、房室道连通、房间隔缺损和动脉导管未闭，消化道的畸形如十二指肠的狭窄，巨结肠及肛门闭锁等也偶有可见。在新生儿及儿童期白血病发生率也较高。精神发育迟缓或智力低下是本病最突出、最严重的表现，但其程度轻重每个患者不完全相同，少数较同龄人发育轻度滞后者可通过正规的刺激训练及早期的儿童教育得以改善。在性功能方面，男性常有隐睾，睾丸有生精过程，但精子常减少。女性患者通常无月经，唐氏综合征患者受孕很少见到，即使受孕，其孩子唐氏综合征的发生率也很高。男性唐氏综合征几乎全部不育。

②实验室检查：氧化物歧化酶（SOD－1）活性可增高约50%，该酶基因定位21q22，即具有基因计量效应。

③细胞遗传学咨询：型可分三型，典型的（游离型），即47，XY （XX）＋21占95%；嵌合型即46/47，XY（XX）＋21占1%～2%；易位型占3%～4%。

游离型是全身体细胞多1条21号染色体，临床症状典型且显著。嵌合型、易位型一般较典型者为轻。易位型的唐氏综合征患者细胞中有一条易位的染色体，后者通常由一条D组或G组染色体与21号染色体长臂通过着丝粒融合（罗氏易位）而成。各种易位的遗传后果不同。

（2）13－三体综合征：13－三体综合征称patau综合征。新生儿中的发病率仅为1∶25 000，女性明显多于男性。

①临床表现：患儿的畸形和临床表现要比唐氏综合征严重得多。颅面畸形包括小头，前额、前脑发育缺陷，眼球小，常有虹膜缺损、鼻宽而扁平，常伴有腭裂、耳位低等。足跟向后突出及足掌中凸，形成所谓摇椅底足。男性常有阴囊畸形和隐睾，女性则有阴蒂肥大、双阴道、双角子宫等。脑和内脏畸形非常普遍。智力发育障碍见于所有的患者，而且程度严重，存活较久的患儿还有癫样发作，肌张力低下等。

②细胞遗传学与遗传咨询：80%的病例为游离型13－三体，核型为47，XX（或XY），＋13，其余的则为嵌合型或易位型。嵌合型一般症状较轻，易位型通常以13和14罗氏易位居多。当双亲之一是平衡易位携带者时，因为绝大多数异常胎儿均流产死亡，产出患儿的风险不超过5%或1%。如果双亲之一为13q13q易位携带者，由于只能产生三体或单体的合子，流产率达100%。

（3）18－三体综合征：称为Edward综合征（Edward syndrome）是一种严重的畸形，在出生后不久死亡，发病率为1∶3 500～8 000新生儿。

①临床表现：患儿多为低体重儿，头面、手足有严重畸形。头长而枕部凸出，犹如冬瓜样称冬瓜头；面圆、眼距宽、眼球小，角膜混浊，鼻梁细长；嘴小，耳郭畸形，颈短，胸骨短，脐疝或腹股沟疝等。手足的畸形非常典型：紧握拳、手指畸形，下肢成“摇椅底足”，脚足突出，拇指短，向背部屈起呈帆船脚。95%的病例有先天性心脏病，这是死亡的重要原因，如室间隔缺损、动脉导管未闭等。肾畸形、肾盂积水也很常见。患儿智力有明显缺陷。

②细胞遗传学及遗传咨询：80%患者核型为47，XY或（XX），＋18；另外10%患者为嵌合体，即为46，XY（或XX）/47，XY（或XX），＋18；其余为各种易位，主要是18号与D组染色体的易位。

③预后：大多数出生后2～3个月死亡，嵌合型的存活期比较长。

④染色体部分三体综合征：易位引起的染色体部分三体综合征，期临床症状取决于额外染色体片段的性质和大小。染色体部分三体综合征可分为两大类：一类有某一染色体片段的三体性（重复），同时又伴有其他染色体的异常（如缺失、易位），这一类三体常有重复和缺失片段的某些症状，表现比较复杂；另一类为染色体的某一段的单体重复或三体，较少见。

（4）单体及部分单体综合征：整条常染色体的丢失通常是致死的，极为罕见，但有小染色体（如21号）完全丢失的报告。由于易位、环形或缺失导致的染色体部分单体则比较多见，如5P－综合征（猫叫综合征）。猫叫综合征为最常见的缺失综合征，其发病率估计为1∶50 000。患儿哭叫声非常似小猫的“咪咪”声，故得名。患者智力低下，发育迟缓。临床表现常见的有小头、满月脸、眼裂过宽。约20%的患者有先天性心脏病，主要是室间隔缺损和动脉导管未闭等。症状主要是5P15的缺失引起的。患者的病死率低，许多能活到成年。

2．染色体异常综合征

（1）Klinefelter综合征（Klinefelter syndrome）：又称为先天性睾丸发育不全或原发小睾丸证。患者性染色体为XXY。

①临床表现：Klinefelter综合征的发病率相当高，男性新生儿中达到1．2‰。临床表现为睾丸小而质地硬，曲细精管萎缩，呈玻璃样变，无精子产生，97%患者不育。患者男性第二性征发育差，有女性化表现，患者身材高，四肢长。可有智商低、精神异常及精神分裂症倾向。

②实验室检查及细胞遗传学：实验室检查可见雌激素增多，19－黄体酮增高，激素的失调与患者的女性化可能有关。绝大多数核型为47，XXY。大约有15%患者为嵌合体，其中常见的为46，XX/47，XXY；46，XY/48XXXY。额外的X是由于亲代减数分裂时X染色体不分离的结果。用睾丸酮治疗，可促进第二性征发育。

（2）XYY综合征：在男婴中的发生率为1∶900。XYY男性的类型是正常的，患者身材高大，长超过180cm，睾丸发育不全并有生精过程障碍和生育力下降。XYY个体易于兴奋，易感到欲望不满足，易产生攻击性行为。XYY核型是父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离的结果。

（3）特纳（Turner）综合征：又称为45，XX女性先天性性腺发育不全或先天性卵巢发育不全综合征，染色体为X单体。

（二）单基因病

单基因遗传病简称单基因（monogenic disease，single gene disorder），是指受一对主基因影响而发生的疾病，它的遗传符合孟德尔遗传定律，所以，也称孟德尔式遗传的疾病。迄今统计的单基因缺陷超过6 500种。按遗传方式可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X－连锁隐性遗传、X－连锁显性遗传及Y－连锁遗传。

1．珠蛋白生成障碍性贫血

（1）概述：珠蛋白生成障碍性贫血是α－珠蛋白链合成减少或缺乏导致血红蛋白四聚体α－链与非α－链之间失去平衡所引起的一种溶血性遗传病，发病遍及全球，也是国内长江以南各省（两广尤甚）最常见的遗传病之一。在临床上珠蛋白生成障碍性贫血可分为4种类型，它们分别为Hb Bart胎儿水肿综合征、血红蛋白H病、轻型（标准型）珠蛋白生成障碍性贫血以及静止型珠蛋白生成障碍性贫血等。

（2）临床表现：根据临床表现严重程度，珠蛋白生成障碍性贫血可分成以下4种临床类型。

①Hb Bart胎儿水肿综合征：患胎多于妊娠晚期（34～40周）或产后数小时内死亡，患儿全身皮肤苍白，全身水肿，肝脾大，胎盘大且水肿。实验室检查可见：脐血血红蛋白Hb Bart（γ4）高达60%以上；Hb Portland（ζ2γ2）为10%～20%或以上；HbA（α2β2）和HbF（α2γ2）缺乏；血红蛋白定量为30～60g/L；出现微量HbH。

②血红蛋白H病：中度贫血和肝脾大是患儿主要临床症状，但临床症状具有较大的变异性，严重者酷似重型β－珠蛋白生成障碍性贫血。部分患者有严重感染性疾病或服用氧化剂药物时可继发急性溶血。实验室检查可见：小细胞低色素贫血；网织红细胞增高达5%；出生时脐血Hb Bart占20%～30%，此时HbH含量较低，但出生后Hb Bart含量迅速降低，HbH含量逐渐增高，通常年龄大的患者HbH含量持续在4%～20%。

③轻型（标准型）α－珠蛋白生成障碍性贫血：患者多无任何临床症状，但检查可见轻度溶血性贫血。实验室检查可见：小细胞低色素性贫血，MVH和MCV均较低；出生时脐血血红蛋白Hb Bart占5%～10%；α－珠蛋白链体外合成速率降低。

④静止型α－珠蛋白生成障碍性贫血：患者无临床症状，但患儿出生时脐血血红蛋白含少量Hb Bart，一般少于5%。患者多属α－珠蛋白生成障碍性贫血2杂合子，其基因型（αα/－－）或（αα/ααt），即患者存在一个功能缺陷性α－珠蛋白基因。

（3）基因诊断

①α－珠蛋白基因缺失型突变的诊断：southern印迹杂交技术，本技术是α－珠蛋白生成障碍性贫血基因诊断传统技术，主要用于缺失型突变诊断，也可用于α－珠蛋白生成障碍性贫血遗传学分型和风险胎儿产前基因诊断。PCR扩增技术，裂口PCR（gap－PCR），是近年来α－珠蛋白基因缺失突变诊断技术的重大突破之一。

②α－珠蛋白基因点突变的诊断：珠蛋白基因点突变的诊断包括两部分。

2．β－珠蛋白生成障碍性贫血

（1）概述：β－珠蛋白生成障碍性贫血是β－珠蛋白链合成减少或缺乏导致血红蛋白四聚体β－链与非β－链之间失去平衡所引起的一种溶血性遗传病，发病遍及全球，也是国内长江以南各省（两广尤甚）发病率最高、危害最大的遗传病之一。在临床上β－珠蛋白生成障碍性贫血可分成重型、轻型、中间型和HPFH 4种类型，其中重型患者多因严重贫血而需输血维持生命，给家庭和社会带来了极大的精神和经济负担。产前诊断结合选择性终止患胎妊娠是本病目前遗传优生工作的核心。

（2）临床表现：β－珠蛋白生成障碍性贫血是β－珠蛋白基因突变导致β－珠蛋白链合成减少或缺乏所引起的一种遗传性溶血性贫血病。小细胞低色素性贫血伴HbF和HbA2增高是典型的临床特征。本病发病遍及全世界，发病率存在较高的种族和地区性差异，地中海地区是全球高发区。根据临床表现严重程度，β－珠蛋白生成障碍性贫血可分成4种临床类型。

①重型β－球蛋白生成障碍性贫血：本型由Cooley等（1925）首先报道，故俗称Cooley贫血。患儿出生时正常，但数月后开始出现进行性溶血性贫血，生长发育迟缓，肝脾大，皮肤色素沉着等临床症状。过度造血致使骨质增生与疏松，从而逐渐出现Cooley贫血特异性面容：头大、颧突、鼻梁下陷、眼距增宽、眼睑水肿等。血液学检查患者红细胞体积细小且低色素。实验室检查主要可见：血红蛋白定量为20～30g/L或更低；红细胞体积细小且低色素；血红蛋白电泳HbA缺乏或严重缺乏，HbF增高（偶可达90%以上），但HbA2的量既可正常也可增高（偶见降低）。

②轻型β－珠蛋白生成障碍性贫血：本型患者临床症状包括轻度贫血、黄疸以及轻度肝脾大等。但妊娠或严重疾病时可加重贫血。实验室检查可见：血红蛋白定量为90～120g/L或更低；小细胞低色素性贫血，MCH和MCV分别为20～22pg和50～70fl；红细胞脆性降低；约50%患者HbF增高，为1%～3%，甚少大于5%；HbA2量增高（达4%～8%）。

③中间型β－珠蛋白生成障碍性贫血：本型患者临床症状介于重型和轻型之间部分严重患者出现偏重度贫血、生长发育迟缓、肝脾大、关节炎、皮肤色素沉着、黄疸、脸色苍白、骨痛以及慢性踝关节皮肤溃疡等临床表现。实验室检查呈小细胞低色素性贫血症改变。血红蛋白定量部分患者可低至60g/L。

④遗传性血红蛋白持续症（HPFH）：本型患者无明显临床症状，其主要特点包括：β－珠蛋白链合成增加，而使HbF高水平持续终身；β－珠蛋白链与δ－珠蛋白链合成减少或缺乏。

（3）基因诊断

①α－珠蛋白基因缺失型突变的诊断：southern印迹杂交技术，本技术是α－珠蛋白生成障碍性贫血基因诊断传统技术，主要用于缺失型突变诊断，也可用于α－珠蛋白生成障碍性贫血遗传学分型和风险胎儿产前基因诊断。PCR扩增技术，裂口PCR（gap－PCR），是近年来α－珠蛋白基因缺失突变诊断技术的重大突破之一。

②α－珠蛋白基因点突变的诊断：珠蛋白基因点突变的诊断包括两部分。

3．进行性假肥大性肌营养不良（DMD/BMD）

（1）概述：进行性假肥大性肌营养不良（duch－enne muscular dystrophy，DMD）是源发于横纹肌的一种X－连锁隐形致死性遗传病，进行性肌萎缩和肌无力伴小腿腓肠肌假性肥大是其典型的临床特征，累及青少年男性，根据患者起病年龄迟早（4～64岁）、病程急缓及病情轻重，临床上DMD分为3型：DMD型、IMD型以及BMD型，其中DMD型最为常见，群体发病率高达1/3 000男性活婴。BMD发病率约为男性活婴的1/35 000。本病定位在Xq21，DMD基因突变是本病3种临床亚型患者发病共同的分子遗传学基础。

（2）临床表现：DMD患者临床症状差异较大，但可依据患者囚于轮椅年龄的迟早把本病分为3种临床亚型。

（3）基因诊断

DMD/BMD患者的基因诊断技术：①多重PCR技术（multiplex PCR，Mpcr）：外显子4，8，12，17，19，44，45，48，51等9对引物一起组成9重PCR，其缺失突变诊断频率可达80%。②STRPCR技术（STR－PCR）：STR－PCR连锁分析是非缺失型DMD基因突变DMD/BMD患者基因诊断的首选技术。

DMD基因杂合子携带者的基因诊断技术：有单体型连锁分析、Southern印迹杂交技术、单链构象多态性（single strand conformation polymorphism，SSCP）分析、反转录PCR（reverse transcriptional PCR，RT－PCR）技术、异源双链（heteroduplex analysis，HDP）技术和定量多重PCR（quantitive multiplex PCR，QMPCR）技术等。

4．Huntington舞蹈病

（1）概述：Huntington舞蹈病（huntington disease，HD）是一种常染色体迟发显性神经退行性变遗传病，欧洲人群较为常见，其发病率约为1/10 000。患者多起病于中年，中枢神经系统组织，尤其尾状核及豆状核神经细胞进行性减少是其典型的病理改变。临床上则表现为进行性舞蹈样动作，精神异常及智力低下等。HD编码基因定位在4p16．3。HD基因（IT15基因）5端编码序列内存在1个（CAG）n三核苷酸串联重复序列，其（CAG）n结构中拷贝数的杂合性扩展是HD患者发病的分子基础。正常IT15基因（CAG）n结构中n拷贝数具有一定的变异性，常为7～36；而突变型IT15基因（CAG）n结构中n拷贝数则发生了扩展，常为37～102。所以Hintington舞蹈病也是一种动态突变性遗传病。

（2）临床表现：本病可分为2型：①经典性舞蹈样型（classical choreic form）。不自主性舞蹈样动作、智力障碍或痴呆及各种精神异常是该行的典型临床特征。舞蹈样动作多为其首发症状，表现为突然发作，具有强迫性、无目的性及复杂性的特点。②强直型（rigid form）。多指Westphal变异型，临床表现包括肌强直、运动迟缓、运动震颤、智力低下及身体前倾姿态等。

（3）基因诊断：根据PCR扩增片段的大小可鉴定是否发生了（CAG）n结构的动态突变。正常IT15基因和动态IT15基因（CAG）n结构中n拷贝数的具体数值必须经序列分析PCR扩增片段才能知晓。

5．葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症

（1）概述：葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G－6－PD）缺乏症是人类最常见的遗传病之一，世界范围内约2亿人受累。本病呈X－连锁不完全显性遗传（以男性发病为主）。本病发病遍及全球，但发病率具有明显的地区性差异，非洲及地中海周边国家及地区为本病高发区。我国也处于高发区，发病频率呈“南高北低”的分布特征。长江以南各省的患病率为0．2%～44．8%。G－6－PD酶蛋白编码基因突变所致酶缺陷是其发病的分子遗传学基础。

（2）临床表现：根据酶活性缺乏的程度大小，临床表现差异较大，从无症状到新生儿黄疸、某些药物性溶血、蚕豆病及慢性非球形细胞溶血性贫血等。本病所致的新生儿期重症胆红素脑病可致永久性神经系统的损伤，严重者可致死。

（3）基因诊断：分子遗传学研究发现G－6－PD基因突变是G－6－PD缺乏症发病的分子遗传学基础。各种基因突变诊断技术均可应用于G－6－PD缺乏症基因突变的鉴定中，常见的包括等位基因特异性寡核甘酸探针（allele specific oligonucleotide，ASO）、限制性酶切片段多态性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）、单链构象多态性（single strand conformation poly morphism，SSCP）、变性梯度凝胶电泳（denatured gradient gel electrophoresis，DGGE）以及DNA序列分析等。

6．血友病A

（1）概述：血友病A（hemophilia A）是血友病中最常见的类型，是一种凝血因子Ⅷ功能缺陷性X－连锁隐性遗传病，发病率为男性活婴1/5 000。关节、软组织以及黏膜等部位伤后过量出血或自发性出血是其典型临床特征。本病编码基因定位在Xq28区带，编码凝血因子Ⅷ。已在血友病A患者中发现了300多种凝血因子Ⅷ编码基因。

（2）临床表现：患者血浆凝血因子Ⅷ的活性以及临床表现具有较大的差异，故在临床上可分为3型：①重型。血浆凝血因子Ⅷ活性小于正常1%。②中型。血浆凝血因子Ⅷ活性为正常的1%～5%。③轻型。血浆凝血因子Ⅷ活性高于正常5%。实验室检查可见：①出血时间、凝血酶原时间及血小板计数正常；②活化部分凝血酶时间延长（APTT）；③试管法凝血时间延长。

（3）基因诊断：基因突变诊断包括男性患者基因诊断和女性携带者基因诊断两方面。由于突变存在高度遗传异质性，常表现为家族特异性。因此，直接诊断基因突变的方法（如PCR引物等）往往仅限用于某一家族。新突变必须筛查整个基因编码序列。连锁分析常被用于患者和携带者的诊断。

7．X－连锁脑积水综合征

（1）概述：X－连锁脑积水综合征（X－linked hydrocephalus with stenosis of the aqueduct of sylvius，HSAS），呈X－连锁隐性遗传，是遗传性脑积水最常见的类型，发病率为男性活婴1/30 000，占缺乏神经管畸形脑积水男性患者1/4。

（2）临床表现：X－连锁脑积水综合征是遗传性脑积水中最常见的类型，发病率为男性活婴1/30 000，占新生儿原发性脑积水患者的2%～15%。临床症状：同程度的智力低下、双下肢进行性痉挛瘫痪及腱反射亢进、眼球震颤、视神经萎缩、脊柱侧凸、腰椎前凸及癫等；脑部病理改变：大脑胼胝体发育不良、皮质脊髓束发育不良或缺失、大脑锥体缺失及大头畸形等。

（3）基因诊断：①Southern印迹杂交应用Southern印迹杂交带型谱的变化可鉴定L1CAM基因所存在的较大范围的缺失或重复型突变。②PCR－SSGP及RT－PCR－CCSP技术：L1CAM基因碱基置换突变是最常见的突变类型。

8．囊性纤维化病（CF）

（1）概述：囊性纤维化病（cystic fibrosis，CF）是一种发病遍及全球的常染色体隐性致死性遗传病。患者多在1岁内起病，全身黏液腺分泌黏稠分泌液，致使排泄管道阻塞，常累及唾液腺、肠道、胰腺胆道及支气管等腺体，进而出现一系列相应的临床症状和体征。

（2）临床表现：囊性纤维化病（CF）是一种常染色体隐性致死性遗传病，发病遍及全世界，但发病频率具有明显的种族差异，是北欧人群常见的致死性遗传病，发病率为新生活婴1/2 000。常见临床表现包括：①慢性肺部病变，包括慢性支气管和细支气管、肺不张、肺气肿及肺源性心脏病。②85%～90%患者胰液分泌不足，致使部分食物中脂肪及蛋白质残留于粪便中。③5%～10%患者在新生儿期可出现胎粪性肠梗阻，严重时可并发穿孔导致胎粪性腹膜炎。④胆道阻塞时可出现黄疸、肝硬化、肝门静脉高压及脾功能亢进。⑤气温过高，可引起失水失盐而发生虚脱高热、昏迷甚至死亡。⑥生殖道阻塞可导致阻塞性无精症，表现为男性不育。

（3）基因诊断：CF患者基因诊断常用于技术包括PCR－SSCP、PCR－HDP和PCR－DGGE等。在CF患者和杂合子基因诊断中，如经筛查该患者不存在人群中常见的CFTR基因突变，此时通过CFTR基因内或基因旁侧多态性位点连锁分析可以完成CF家系内患者和携带者的基因诊断。

（三）多基因遗传病

某些常见的先天畸形（congenital malformation）病因复杂，疾病发生有一定的遗传基础，常表现出家族倾向，但不是单基因遗传病，故有多基因遗传基础，称多基因病（polygenic disease）。其遗传基础很复杂。多基因遗传引起的畸形与遗传与环境因素有关，如社会经济原因、环境因素、微生物感染、药物、物理因素、营养等。先天畸形的病因既有遗传因素，也有环境因素。还有两者共同的作用，故属于多基因遗传。常见的这类先天畸形有无脑儿、脊柱裂、唇裂、腭裂、短指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天性髋脱臼、先天性肾缺失、先天性巨结肠症等。