低分子肝素钙剂量说明书

1．肥胖　 大量的随机对照研究根据体重确定低分子肝素剂量，而对于肥胖者没有任何上限。因为血管内容积与总体重没有线性关系，因此对肥胖人群根据体重确定的剂量时可能导致过量。相反，对肥胖患者的血栓预防采用固定剂量，容易出现剂量不足。尽管如此，当肥胖患者采用根据体重确定剂量的低分子肝素时，抗Xa因子水平没有显著增加，包括对下列情况进行的观察：①依诺肝素在体重超过144kg，体质指数（BMI）48kg／m2的患者；②达肝素在体重超过190kg，BMI　58kg／m2的患者；③亭扎肝素在体重超过165kg，BMI　61kg／m2的患者。已知的研究中很少有体重超过150kg，BMI＞50kg／m2的患者，因此对这些患者应监测抗Xa因子水平。如果皮下注射低分子肝素4h后，抗Xa因子峰值过高，应减量。

两项小规模的前瞻研究涉及该问题。1项非随机的前瞻研究包括481例手术后的肥胖患者，比较依诺肝素30mg，和依诺肝素40mg，的疗效，显示依诺肝素40mg减少深部静脉血栓形成（DVT）的同时（5．4%vs　0．6%；P＝0．01），出血并发症没有增加。但另一项包括60例术后患者的随机对照研究，用那曲肝素5　700U或9　500U皮下注射，发现术后深部静脉血栓形成（DVT）的发生没有差异。因为缺乏确切的资料，对于非常肥胖患者，增加25%的低分子肝素预防剂量应审慎（如依诺肝素40mg每日2次）。

2．肾功能衰竭　 对于严重肾功能不全的患者，还没有关于标准剂量低分子肝素安全性的定论。当前大量随机对照研究排除了严重肾功能衰竭的患者或没有指定是否入选肾功能衰竭的患者。不过，已有药动学和临床资料能合理推论这些患者使用低分子肝素的问题。

除了少数例外情况，药动学研究证实低分子肝素抗Xa因子的作用与肌酐清除率强相关。单一剂量的那曲肝素在肌酐清除率＜50ml／min和依诺肝素在肌酐清除率＜20ml／min的研究中已证实。多次给药后，抗Xa因子活性的积聚值得关注。一些多剂量药动学研究结果已公布。一项大样本的接受治疗量的依诺肝素冠心病患者研究发现，肌酐清除率和依诺肝素的清除有强线性相关性（r＝0．85；P＝0．001）。在多次给予治疗剂量的依诺肝素后，肌酐清除率与抗Xa因子活性存在线性相关（P＜0．0005），当肌酐清除率＜30ml／min时，抗Xa因子活性显著增加。多次给预防剂量的依诺肝素后，肌酐清除率＜30ml／min较肌酐清除率＞31ml／min的患者，抗Xa因子清除减少39%，暴露（随时间抗Xa因子活性曲线下面积）增加35%。在充足治疗剂量下，当肌酐清除率＜20ml／min，那曲肝素清除与之相关，而亭扎肝素清除与之无关（r＝0．49；P＝0．002）。这说明不同的低分子肝素对肾功能的依赖程度不同。目前关于肾功能对低分子肝素的认识包括：①多数设计良好的研究证实肾功能降低，抗Xa因子活性增加。②不同低分子肝素之间，肾功能降低的药动学作用不同。③对于所有的低分子肝素，没有肌酐清除率的界值与出血增加的相关性。

多项研究分析显示肾功能不全使治疗剂量低分子肝素的出血并发症增加。在一项回顾研究中，多次给依诺肝素后，肾功能不全的患者出血并发症的RR为2．3（P＜0．01），严重出血的RR为15．0（P＜0．001）。

对于严重肾功能不全的患者，推荐使用普通肝素抗凝。如果使用低分子肝素，应监测抗因子Xa活性。对不同的低分子肝素来说，推荐的肌酐清除率界值不同，安全值应为30ml／min。

肾功能不全的患者，使用低分子肝素预防血栓需要不同的考虑。虽然接受多次血栓预防剂量的依诺肝素40mg／日 ，抗因子Xa活性增加，但平均抗Xa因子水平峰值仅为0．6U／ml，谷值＜0．2U／ml，这一水平与出血的危险的增加并没有相关。没有使用预防剂量的低分子肝素增加出血的报道。如果肾功能衰竭的患者选用依诺肝素预防血栓，合适的剂量为40mg／d，而不是30mg，每日2次。