维生素辅助因子怎么发挥作用

要理解华法林的作用及其药动学特点，我们需要首先了解华法林作用于凝血系统的位点及其药理学作用机制。

凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ从其前体变为活化型时，其分子的N端谷氨酸残基需要γ－羧基化，羧化后凝血因子才会发生构象改变，并与磷脂表面结合。羧化过程需要还原型维生素K（Vit－KH2）作催化剂。氧化型维生素K1还原成Vit　KH2的循环需要通过两个酶的催化，一个是维生素K环氧化物（Vit－KO）还原酶，另一个是维生素K还原酶。VitKO还原酶对华法林敏感，机体接触华法林后体内的维生素KO不能转化为维生素K1。但维生素K还原酶对华法林相对不敏感，所以只要补充少量的维生素K1，就能保证还原成足够的维生素KH2，催化凝血因子N端谷氨酸残基的羧化，恢复凝血因子的活性（图5－1）。如给予大剂量的维生素K1，患者可能在1周甚至更长时间对华法林不敏感，因为维生素K1在肝脏的蓄积保证了足够的维生素KH2合成，从而抑制华法林的作用。此外，华法林还抑制抗凝蛋白C和S的羧化，因此还有潜在的促凝血作用。

华法林经胃肠道吸收快，其生物利用度很高，口服后90min即达到最大血药浓度，华法林的半衰期为36～42h，主要与血浆白蛋白结合。华法林经肝脏代谢。患者对华法林的反应受基因和环境因素的影响。

细胞色素P450　2C9催化华法林的氧化代谢，而编码这一酶的基因常出现突变，有这种基因突变者在应用华法林时需要减小剂量。另外有基因突变者，华法林与其受体的亲和力降低，这些患者达到抗凝治疗强度需要华法林的剂量是其他人的5～20倍。因子Ⅸ前体突变者在华法林治疗时会选择性地降低Ⅳ因子活性，但凝血监测时凝血酶原时间（PT）并不显著延长，这些患者在华法林治疗时容易出血。

图5－1　华法林的药理学作用机制

1．维生素KO还原酶对华法林敏感；2．维生素K还原酶对华法林相对不敏感

华法林受饮食和药物相互作用的影响，几乎所有经肝脏细胞色素P450代谢的药物都与华法林有相互作用，加用或停用任何药物时，应更密切的监测国际标化比值（INR）。有些药物，如考来烯胺（消胆胺）抑制华法林的吸收；保泰松、磺吡酮（苯磺唑酮）、吡唑酮等能使华法林从血浆蛋白结合部位置换出来，增加其血浓度；头孢霉素由于抑制肠道产生维生素K的细菌，使维生素K吸收减少妨碍凝血因子的合成；西咪替丁（甲氰米胍）、甲硝唑（灭滴灵）抑制华法林的代谢；巴比妥类、利福平、灰黄霉素使华法林代谢加快。根据临床证据充分的程度，将药物与华法林的相互作用分为四个等级列（表5－1）。与华法林合用的药物中，最应引起重视的是阿司匹林和非甾体类抗炎药，这两类药物因为抑制血小板功能而增加华法林出血的危险。阿司匹林和非甾体类抗炎药还腐蚀胃黏膜，进一步增加上消化道出血的机会。即使是低剂量的阿司匹林（75～100mg／d）与中等强度或低强度的华法林合用，也可能增加出血的危险。服用华法林的患者对食物中维生素K含量的变化很敏感，常见食物中维生素K含量如表5－2所示。

表5－1　华法林与药物和食物的相互作用

表5－2　常见食物中维生素K含量

最近的研究发现，华法林的抗凝作用和抗栓作用是分离的。凝血酶原（Ⅱ因子）和Ⅹ因子活性的降低比Ⅶ因子和Ⅸ因子活性降低在抗栓作用中更重要。动物试验发现，抗凝作用的出现仅需要2d，而抗栓作用需要6d，华法林的抗栓作用主要是Ⅱ因子活性降低的结果，而Ⅱ因子的半衰期长达60～72h。用药后早期测定的PT（INR）主要反映Ⅶ因子水平，不能反映抗栓水平，即便INR达到目标范围，由于Ⅱ因子尚未降低到有效水平，此时华法林还未发挥充分抗栓作用。抗凝和抗栓作用的分离提示，在INR达到治疗目标2d内，仍需要合用肝素。

凝血酶原时间（PT）是最常用于监测华法林抗凝治疗效果的指标，PT反映了Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ因子活性的变化。PT的测定方法是将凝血酶原激活物加入到含枸橼酸钠的血浆中，观察其凝固需要的时间。凝血酶原激活物的反应性越差，在相同的抗凝强度下，PT延长的越短。凝血酶原激活物的反应性可以用国际敏感指数（ISI）表示。ISI反映了特定的试剂相对于当初WHO制定的标准试剂的反应性。试剂越敏感，ISI越接近于1，INR＝（患者PT／正常人平均PT）ISI。