让假肢拥有神经

将人体自身的神经与假肢连接，可以使大脑像控制自己的肢体一样控制假肢，并且感受到来自假肢的信号。

撰文 D·卡西·库伦（D. Kacy Cullen）^[1] 道格拉斯 · H · 史密斯（Douglas H. Smith）^[2]

翻译 曾洪^[3] 审校 宋爱国^[4]

在《星球大战》的经典画面中，天行者卢克时不时地摆弄他最新的合成假前肢和假手。这个科幻电影里的英雄能够通过拉伸和挤压腕带处的活塞来使手指运动。他还能感受到假肢的一个手指被针刺时的感觉。这位天行者的假手不仅能通过他的想象来运动，而且对他来说，感觉就像自己的手一样。

然而观众们看不到的，是其中人和机器之间的连接。但对于像我们这样的神经系统科学家来说，这个幕后的接口才最应该出现在画面中。这样的一个连接要运转起来，必定是由大脑发出的神经脉冲在假肢中转变成了电信号，或者反过来，假肢把电信号转变成了神经脉冲信号。但在电影之外的现实世界中，人们还没能突破这一难题，即如何对接神经通道和电信号通道，从而使得控制假肢就像控制自身的手一样。

人们目前对此无能为力也不足为奇。一方面，神经通道和调节假肢中电信号的线路传输的是不同类型的信号。电子设备依赖于电子在导电材料和半导体、晶体内的传输；神经系统则依赖于细胞膜的去极化，以及在神经细胞之间释放信号化学物质。另一方面，这种连接肯定需要将电线和其他电子设备植入到身体中，然而，这种外来的植入物由于会在接口处造成疤痕并影响其功能的发挥而饱受诟病。

然而，近几年迅速发展起来的纳米科技和组织工程学为突破这些难题提供了可能。在如今的假肢中，我们不再强制神经直接通过普通的电信号进行交流，而是在神经系统和假肢之间搭建新型桥梁——这种桥梁可以利用神经系统天生能适应新环境这一特点。事实上，最近实验室的研究成果已经使我们更接近目标，即研制出天行者卢克那样的假肢，大脑能够控制和感知假肢。

运动和感觉

虽然战争不是什么好事，但近来，阿富汗和伊拉克的战事极大地促进了假肢设计的发展。然而直到几年前，设计者们的进步主要是在下半身假肢的设计上，而上半身的假肢上鲜有突破。开发可以让患者行走和奔跑的假腿，要比设计灵活的、能让残障患者打开罐头或敲键盘的假手容易。不过从2006年开始，随着美国国防部高级研究计划局（DARPA）“革命假肢”计划的启动，研究人员在制造精巧的人造上肢上取得了令人瞩目的进展。

设计高性能人造上肢的挑战之一，是需要（至少部分）重现人手精巧的运动控制。这就需要能够接入大脑的意境地图（mental map），大脑通过意境地图把神经信号传输给控制前臂的特定肌肉纤维，同时，在压力、位置、张力、冲力施加于前臂和手上时接收到神经信号，并知晓这些信息从何而来。这个感觉反馈能够帮助大脑决定完成这样的动作需要启用多少肌肉纤维。

此外，在一个完好的上肢中，这些运动和感知信号一起产生了本体感（proprioception）——不用实际观察就能感觉到身体各部分在空间的位置，以及与周围物体之间距离的一种意识。如果缺乏本体感，那些看起来很容易的任务，比如用笔来写字，将变得几乎不可能。有了从大脑发出并传递到四肢，以及从四肢传回大脑的神经信号奏出的和谐乐章，我们才能把手准确地移动到笔的位置，轻轻地拿起，流畅地挪动笔，然后轻柔地在纸面上写字。

迄今为止，现有的机械手已经实现了多种间接的运动控制。在某些情形下，比如反复收缩和舒张上臂残余处或胸部的肌肉，可以激活专门设置的中继装置，以使假肢产生不同的运动。然而在理想情况下，生物工程师们更希望开发一种能够连接到原有运动神经，并由这些神经控制的假肢——原有的运动神经在截肢后并没有死掉，只是在上臂残留处有少许萎缩。

然而使用运动神经元并不是我们的最终目标。即使采用当前很先进的假肢设备，很多看似简单的任务实际操作起来还是很困难——因为没有感知信号从假肢传输到大脑。截肢患者必须有意识地指挥假肢的每个运动，而这依赖于他们所看到的反馈信息，而不是他们最自然的本体感。这种做法会造成动作笨拙缓慢，从而使得即使是给衬衣扣上钮扣这样简单的事情，也需要始终集中注意力，耗费大量时间，让假肢使用者感到疲惫不堪。

工程师的一个重要目标是，设计一种神经系统和假肢之间的接口，可以实现运动和感觉信息的直接双向通信。这种“神经机械”接口可用于开发由意识控制，就像真正四肢那样有存在感的假肢。

现在，已有不少实验室在追求这个目标，其中也包括我们的实验室。虽然不同的实验室采取了不同的方法，这些方法也各有优缺点，但最终的成功可能有赖于所有研究者的洞见以及技术革新的整合。

连接假肢

要创建身体和假肢之间的这种接口，第一步是要决定，究竟把它放在神经系统里的哪个位置。设计者有两个选择——跟中枢神经系统（central nervous system，与大脑或脊髓相连）交互，或者跟外周神经系统（主要在脊髓和身体其余部分延伸的神经）交互。

到目前为止，绝大多数科学家都从研究大脑开始。非植入式，或侵入性最小的方法是，通过放置在头皮上的外部电极，或放置在颅骨下大脑表面的电极来监测神经系统的活动。电极采集大脑发出的电信号，经由计算机分析，然后向假肢发出指令，做出使用者想要做的运动。这种方法的好处是不用在大脑上钻孔，但容易受到其他电子设备的干扰。同时，这种电信号也只是对大脑活动很粗糙的描述，这使得计算机在预测使用者的真正意图时，变得十分困难。

侵入程度最高的一种方法是将微电极直接植入大脑外层（使用的微电极一般是高密度的硅探针，每个探针的直径比人的头发还小）。作为一种直接的接口，这种方法无疑能提供极为精确和丰富的数据——包括神经元发放信号的强度和频率。这种方法的思路是，使用精心设计的软件，把神经信号解码或翻译成相应的动作。理论上，这种极其详细的信息可以实现对假肢的精细控制。

采用与大脑直接相连的方式已经在多人身上得到了验证。在一个案例中，一位因中风而瘫痪的女士仅通过她的意念来控制机械臂，就能使用机器手臂端起咖啡杯并喝上一口。而且在2012年，美国国防部高级研究计划局启动了一项计划，首次在几位失去上肢的患者身上，使用头颅穿刺电极来控制最新式的假肢。

在上述两个案例中，记录神经活动的电极都是连接到从颅骨里引出的电线上。然后，这些信号由一台高性能计算机进行解码，最终又将解析得到的指令输入机械臂。然而不幸的是，计算机还没法做得足够小，以便能内置于机械臂内，在实际中使用。研究人员期望最终能无线传输这些信号，患者就不必背着计算机来使用假肢。

另一个不足是，大脑组织会认为穿透到大脑里的电极是外来入侵物，引起炎症反应，最终导致在电极周围形成微小的疤痕组织。反过来，这些疤痕组织又会使可监测的神经元数量呈指数下降，导致信号随时间增长变得越来越微弱、越来越少。据报道，在一些患者中，电极在植入后的几年内都能不断地记录一个或多个神经元，但这些案例仅仅是极个别现象。研究人员目前正在寻找可减弱身体对大脑中的外来物产生强烈反应的方法。

新的连接方式

这些未解决的挑战促使我们去尝试另一种方式：与外周神经交互。中枢神经系统由大约1 000亿个神经细胞构成，而外周神经系统则主要由神经纤维构成，这些纤维一般称为轴突，束在一起形成神经。这些轴突从神经细胞中伸出，有时长达1米，它们在中枢神经系统和身体其余部分之间传递电信号。

其中一些外周神经纤维连接着脊髓和肌肉，大脑可通过向脊髓发送信号来控制运动功能。另外一些外周神经纤维把感觉信息——如手臂的位置、温度、触感——从身体传输到脊髓，然后脊髓再传送到大脑完成进一步处理。

由于肢体残留处剩余的感觉神经仍能不断发出信号，仿佛它们在接收来自于已失去肢体的输入信号一样，许多截肢患者会有他们的手臂或腿还在的感觉——这种现象叫做幻肢综合征。如果能将这些失效的感知轴突连接到能够向神经发出强烈信号的假肢上，那么大脑就能够解析出来自前臂、手以及手指的信号。

类似地，外周神经系统的运动轴突仍然可以指导运动。由于大脑协调动作，把运动指令与各种动作相匹配的能力并未消失，所以，如果假肢连接恰当，大脑就能指挥它们很自然地活动。

问题在于，外周神经轴突无法生长，除非有它们可以接触到的生物对象。另外，就像在中枢神经系统里那样，身体也对植入到外周神经里的电线很排斥。

美国西北大学的托德·库伊肯（Todd Kuiken）和他的研究小组针对该问题提出了一个独创性的解决方法，并且已经在自愿者身上证明了此方法的有效性：他们用胸部的肌肉作为有机桥，连接断肢和假肢的电子器件。

首先，西北大学的科学家切断一小部分胸部浅层肌肉的运动神经，以使得这些运动神经不能再收到来自大脑的信号。然后，他们把连接脊髓和断臂的运动轴突与胸部浅肌连接。大约几周后，这些变更了线路的神经会完全和胸部肌肉相连，或使胸部肌肉受其支配。大脑本想发送给已经不存在的上臂的指令现在就传输到胸部，使这些肌肉收缩。

这时候，放置在胸部皮肤上的电极会记录各条肌肉收缩时产生的电活动。而记录的这些信号间接地反映了大脑的指令。经过若干周的训练，患者仅通过想象就能活动假肢。比方说，想象握住一个杯子会引起胸部产生某种肌肉收缩，从而“告诉”假肢中的电子设备：弯曲假手的手指。

库伊肯和他的小组正在许多截肢患者身上使用这个名为“定向肌肉神经移植术”的方法。但这种技术能否让患者对假肢的控制达到足够精细的程度，重现真正手臂那样灵活自如的活动，还有待观察。

构造神经桥

我们相信，控制假肢做精细运动最终需要一种不同的方式去连接活体组织和假肢。所幸的是，被割断的神经并非只能支配肌肉组织。神经会向着其他神经生长，甚至会接纳移植的神经。因此，在6年前，我们决定探索有没有可能不用肌肉，而是利用移植的神经纤维来做媒介，连接残肢中残留的轴突和假肢设备中的电线。

为研制这样的一种神经桥，首先需要解决如何使神经纤维长得足够长，以弥补轴突与电子设备之间的鸿沟。史密斯（本文作者之一）开发出了一种细胞培养技术，可以拉伸轴突，以帮助它们达到所需的长度。这个过程利用了神经纤维在快速生长期的那种天生的延长能力。这种“延伸生长”最极端的例子是蓝鲸脊髓的轴突，它每天能延长超过3厘米，最终能达到30米长。

具体来说，我们培养了一批神经元，然后向两边拉开，每天拉一点。中间的轴突被拉伸，所以会向两个方向生长，以缓解拉力。利用这个自然的力学过程，我们研发了名为“轴突延长器”（axon elongators）的设备，它能够以实验中史无前例的速率拉伸若干束轴突，每天拉伸一厘米，使它们可以长到10厘米，最终还有可能长得更长些。

这些经拉伸而伸长的轴突，其首次应用是用作有机桥，以修复在外伤或手术时受损的外周神经。我们将这种轴突束植入大鼠体内，接近大鼠被切断的神经的末端，神经里的轴突就会伸出，沿着“桥”生长。事实上，很多轴突会慢慢伸入已瘫痪的肢体，直到神经被完全修复，大鼠肢体恢复功能。

另外，可以确定，我们的神经桥在移植后能存活至少4个月而不会引发免疫反应。并且，由于我们的神经桥在大鼠身上工作良好，我们正计划在猪身上做进一步尝试。如果这些实验都取得成功，我们将开始在神经严重受损的患者身上进行实验。

在展示了如何指导和刺激切断的轴突重新迅速生长后，我们将尝试研发一个更复杂的神经桥，使轴突可以跟假肢里的电子设备进行通信。我们希望找到一种导电的微纤丝，并且身体不会排斥它。

经过反复尝试，我们决定采用各种各样的导电聚合物来制作这种微纤丝，其中之一是聚苯胺，一种基于氮的有机合成物，研究人员很早就知道它可以携带电流，并且其他研究已经证明，它能够被人体所接纳。迄今为止，至少在啮齿类动物的研究中，还没有报道说这种聚合物会引起免疫系统的强烈排斥。

接下来，我们让一束神经微纤丝末端的周围生长，然后通过拉伸轴突，使这束神经的轴突伸向宿主神经（微纤丝的另一端将和假肢通过无线发射机相连）。理想情况下，残留手臂处的轴突将沿着经过拉伸的轴突生长，并与微纤丝相连，这样微纤丝就能获取断肢发出的电信号，传输到假肢中的电子设备里；类似地，来自假肢中电子设备的感觉信号将沿着微纤丝传播，输入假肢里的轴突，最终将信息传递到脊柱和大脑。

通过在大鼠身上使用这种方法，我们发现，拉伸神经纤维这种方法，可以使断臂上重新长出的轴突非常接近微纤丝，仅有几十微米远。这个距离足够近，使得微纤丝神经发出的信号也可以刺激神经，向大脑反馈信息。

实际上，我们是创造了一个将两个有不同插头的设备连接起来的“适配器”。这个混合的生物组织（神经元和它们经过拉伸的轴突）以及非生物的传导器可以一端连接假肢中的电子设备，另一端连接断臂的轴突。到目前为止，这些生物混合体在移植后已经存活并与手臂上的神经共存了至少一个月，这说明免疫系统已经接纳了它们，否则免疫系统早就在几天内把它们破坏了。另外，科学家还在进行期限更长的实验。

未来会怎样

尽管我们将这种生物混合方法用在神经工程上极具前途，但它仍处于萌芽期。我们至今不清楚这些有机桥能存活多久，也不知道免疫系统在长期的运行中会不会排斥这种聚合物组件。并且，我们需要降低其他电子设备的干扰，以提高神经信号的识别率。尽管我们能够将残留手臂处的神经对接到假肢，但还是不能保证大脑能有效地理解来自假肢的信号。

移植手的经验让我们有理由相信大脑能胜任这个任务。在做这样的移植时，手术不可能将残留手臂和供体的每根末端神经纤维准确地对接起来，但事实证明也没必要如此精确。大脑会重绘意境地图，从而控制移植的手。同样地，驱动一个对接在神经系统上的机械手肯定需要大脑进行大量练习。

假肢控制进一步的发展，很可能需要结合科学家在中枢神经系统和外周神经系统上的最新研究进展。但直接连接大脑和高级假肢——通过另作他用的胸肌或有机桥，能最大程度地使假肢像原来的手那样活动自如，被患者实实在在地感受到。虽然电影《帝国反击战》没有披露天行者卢克和他的新手臂之间的接口，科学家却一直在思考应当如何来构造这个接口。

具体机制

假肢如何接驳到神经系统中？

研究人员在大鼠身上构建了一种“插座适配器”，一端与存活的神经相连，另一端与导电的微纤丝相连。如果一切顺利的话，研究人员将最终把这种有机桥对接到人类手臂的神经上，从而使得假肢能像真手那样运动，被患者感知到。

可预见的未来

在人的外周神经系统和一个假肢设备之间搭建有机桥需要如下几个步骤：首先，科学家让实验室培养的神经（绿色）在可以导电的微纤丝（灰色）末端生长。然后轻轻地将神经元拉扯开，使得轴突延伸。在断肢处放置好有机桥后，断肢里的轴突（红色）将延伸出来，与有机桥相连，从而允许信号在脑、脊椎和假肢之间进行传输。

扩展阅读

Stretch Growth of Integrated Axon Tracts: Extremes and Exploitations. Douglas H. Smith in Progress in Neurobiology, Vol. 89, No. 3, pages 231–239; November 2009.

Neural Tissue Engineering and Biohybridized Microsystems for Neurobiological Investigation in Vitro, Part 1. D. Kacy Cullen, John A. Wolf, Varadraj N. Vernekar, Jelena Vukasinovic and Michelle C. LaPlaca in Critical Reviews in Biomedical Engineering, Vol. 39, No. 3, pages 201–240; 2011.

Neural Tissue Engineering for Neuroregeneration and Biohybridized Interface Microsystems in Vivo, Part 2. D. Kacy Cullen, John A. Wolf, Douglas H. Smith and Bryan J. Pfister in Critical Reviews in Biomedical Engineering, Vol. 39, No. 3, pages 241–259; 2011.

[1]道格拉斯·H·史密斯是神经学教授，宾夕法尼亚大学神经外科脑损伤及修复中心主任。他也是Axonia医疗的创办人之一。

[2]D·卡西·库伦是美国宾夕法尼亚大学神经外科的神经工程师、助理教授。

[3]曾洪是东南大学仪器与工程学院讲师，研究兴趣是脑机接口信号处理与分析、生物医学信号处理及其应用、无线传感器网络及其应用等。

[4]宋爱国是东南大学仪器科学与工程学院院长、机器人传感与控制技术研究所所长，研究方向为机器人传感与控制技术、信号处理及仿生智能计算等。