电刺激取代药物

时间：2023-03-12 理论教育版权反馈

【摘要】：利用特定装置刺激神经系统，能够替代部分药物，用于治疗炎症和自身免疫疾病。电刺激疗法的原理看起来相当简单：利用机体天然的反射活动，研发出一系列有效、安全且便宜的治疗方法，以替代各种药片和注射类药物。实际上，它们通过制造“药物”来控制。一经口服或注射，药物会传遍整个身体。这类药物能够缓解疼痛、肿胀、组织损伤和其他一些由炎症引发的症状，而炎症产生的原因则是机体合成了过多TNF和其他一些分子。

利用特定装置刺激神经系统，能够替代部分药物，用于治疗炎症和自身免疫疾病。这个名为生物电子医学的新兴领域，正在为医学开创一个新的时代。

撰文凯文·J·特雷塞（Kevin J.Tracey）^[1] 翻译陈彬^[2]

我是一名脑外科医生，对炎症着迷。很多疾病会导致疼痛、肿胀和组织损伤，我和同事研究导致炎症的分子，寻找缓解这些症状的方法。这些研究的部分成果已经在让病人受益了。1987年，我发表了一项实验的研究结果，研究对象是一种名叫肿瘤坏死因子（TNF）的炎症分子，目标是挽救遭受致命感染的实验动物（狒狒）的性命。后来，这项研究促成了一类新药物的发现，这些药物能够治疗炎症、自身免疫疾病和其他一些会破坏机体正常免疫功能的疾病。

作为一名神经外科医生，我对大脑的工作原理尤其感兴趣。我们在上世纪90年代晚期曾有一个惊人的发现，也是有关TNF的。这项发现把神经科学与免疫学领域的见解汇集到了一起。我们意外地发现，神经反射（机体对特定感觉刺激作出的、可预测的反应）能够阻断TNF的合成。这项发现最终促成了我的一项发明：将小型的神经电刺激器植入病人体内，用于治疗炎症。

利用神经电刺激装置来治疗炎症，帮助患者避免残疾命运的方法，为一门新兴学科——生物电子医学（bioelectronic medicine）奠定了基础。目前，这类方法正在风湿性关节炎和其他一些疾病的患者中接受临床研究的考验。电刺激疗法的原理看起来相当简单：利用机体天然的反射活动，研发出一系列有效、安全且便宜的治疗方法，以替代各种药片和注射类药物。通过仔细选择疾病背后的生物学过程作为刺激目标，神经电刺激疗法将不会像现在的许多药物那样，拥有烦人的副作用。

反射回路

热、接触、压力、光以及特定分子都能使感觉神经元产生电信号。这些电信号会传递给“中间神经元”，它们是中枢神经系统的另一类神经细胞，能把传入的神经信号传递给运动神经元。接收到中间神经元传来的电信号之后，运动神经元会通过放电，将电信号传回身体的肌肉和器官，从而触发各种行为，比如将手指从发烫的东西上移开，在长跑过程中扩张呼吸道等。

上面这个过程，是一个简单的反射回路的三个步骤。通过这三步，反射回路能协调不同器官的活动。无需有意识地安排这些器官的每一个细微活动，你的机体就能保持高效运行。当你从椅子上一跃而起，跑上楼去接听一个电话时，你不需要思考如何协调呼吸、心跳和血压。神经反射负责所有这一切，使器官的功能满足机体的需求，无论这种需求是充分休息还是全速奔跑。

查尔斯·斯科特·谢灵顿（Charles Scott Sherrington，1857- 1952）是1932年诺贝尔奖获得者、英国生理学家。他持这样一种观点：由神经回路执行的简单反射是神经系统的基本构成元件。机体各个器官的功能是由数百万控制反射的神经信号的总和决定的。不过有一个挥之不去的问题，谢灵顿没有给出答案：传递到运动神经元上的电信号究竟是如何控制器官功能的？答案其实比较简单。实际上，它们通过制造“药物”来控制。神经元沿着神经纤维，或者说轴突，来传递信息。轴突像长长的电线，末端一直延伸到由它们控制的器官上。轴突的末端是“突触”，这个概念最早是由谢灵顿提出的。在形成突触的时候，运动神经元的轴突并没有和器官的细胞直接接触，两者间有一道狭窄的“突触间隙”。传导到轴突末端的电信号会刺激轴突释放神经递质，后者会扩散并越过突触间隙，与分布在目标神经纤维或器官细胞上的受体结合，改变目标细胞的活动和功能。实际上，很多药物的工作原理都与此类似。

医药行业投入了数十亿美元来设计、合成和研发新的化学物质，将其用于药物试验。这些药物和神经递质一样，担负的唯一任务就是与受体发生相互作用。很多耗资巨大研发出的药物能够选择性地与特定受体结合，从而调节特定细胞的代谢活动，启动基因的表达。不过，药物也可能会有危险的副作用。一经口服或注射，药物会传遍整个身体。当与目标细胞外的其他细胞相互作用时，就可能产生让人不愿看到的结果。

如果有一种装置，可以沿着神经纤维传递信号，刺激神经元产生有着药物功效的神经递质，那么这种方法无疑有着独特的优势。由于“药物”是机体自己合成的，因此能在特定时间准确地把合适剂量的“药物”传送到特定组织，这样就不会产生副作用。

一个偶然的发现

从上世纪90年代末开始，一类名叫单克隆抗体的药物被用于治疗风湿性关节炎、炎症性肠道疾病。我和同事曾参与了推动单克隆抗体使用的工作。这类药物能够缓解疼痛、肿胀、组织损伤和其他一些由炎症引发的症状，而炎症产生的原因则是机体合成了过多TNF和其他一些分子。对于很多病人来说，使用单克隆抗体是帮助他们实现正常生活的唯一方式。但要想治疗成功，花费会非常巨大。虽然对于多达50%的病人来说，使用单克隆抗体治疗TNF过量引发的症状效果并不好，但一个病人一年仍然要花费15 000到30 000美元。最让病人和他们的看护者担忧的，是这类药物可能会导致危险甚至致命的副作用。

我的实验室目前位于纽约州曼哈西特的范因斯坦医学研究所。我和同事一起致力于研发阻断TNF合成的替代性药物，我们已经研发出了一种分子，将其命名为CNI-1493。我最初的设想是将这种试验性药物直接注射入大脑，就能在脑梗塞或中风时阻断TNF的合成过程。虽然这个猜想并没有错，但我完全没有想到，即使只向大脑注射少量的CNI-1493，就会阻断全身器官中TNF的合成。最初，我们不相信这样的结果，所以把实验重复了很多次。每一次结果都证实，大脑中极其微量的CNI-1493，浓度低到甚至无法传遍身体的各个器官，都能以某种方式阻断大脑以外其他器官中TNF的合成。连续几个月，在每周的实验室组会上，我们都会对这些发现进行讨论，却从来没有搞清楚这种药物是如何阻断 TNF的合成过程的。

我们最初的猜想是，CNI-1493可能激活大脑基底部的脑垂体，刺激了其他激素的合成，包括类固醇（或者糖皮质激素），这些激素进而抑制了距离大脑很远的其他器官中TNF的合成。可是，当我们通过手术，切除大鼠的脑垂体并重复上述实验时，我们发现向大鼠大脑注射CNI-1493仍然能抑制TNF的合成，这真是太遗憾了。这一结果意味着，脑垂体并没有给机体传递信息，让它们停止合成TNF。在探求其他解释的时候，我们开始考虑一种不太可能的解释：从大脑伸出的运动神经元传递出了电信号，抑制了身体其他部位TNF的合成。

为了验证这个猜想，我们使用了神经科学里的一种惯常研究手段，也就是把特定大脑区域与特定行为联系起来。关于神经系统对机体行为的控制，很多认识都源于早期科学家对局部大脑受损的中风患者的研究。法国神经科学家保罗·布罗卡（Paul Broca，1824-1880）发现，左侧大脑的后额叶皮层上，一个极小区域的损伤就会导致病人无法言语，但不会影响病人对语言的理解能力，这种情况被称为表达性失语。德国精神病学家卡尔·韦尼克（Carl Wernicke，1848-1905）也发现，在后额叶皮层的相邻区域（左后颞上回），如果因中风发生损伤，则会导致病人感觉性失语：病人既无法理解也无法表达有实际意义的言语。不同的脑区控制不同的行为，这样的发现让我们提出了如下猜想：通过切断连接大脑和其他器官的某些神经回路，也许能找出那些控制TNF合成过程的神经。可是在连接大脑和器官的数百万根神经中，我们应该从哪一根开始呢？

在考虑这个问题如何解决的时候，我们无意中发现了科罗拉多大学博尔德分校的琳达·沃特金斯（linda Watkins）的一篇论文，这篇论文对我们的后续研究有着深远影响。这篇论文指出，在把感觉信息从身体各器官传递到大脑基底部时，迷走神经扮演着重要角色。沃特金斯使用大鼠进行实验，她给大鼠注射一种叫做白介素-1（IL-1）的信号分子，这种分子能让大鼠产生炎症和发热。注入大鼠的腹腔后，IL-1会使大鼠的体温升高。但当沃特金斯切断大鼠的迷走神经，再重复上述实验时，大鼠却不会发热。她得出结论认为，神经纤维把“腹腔注入了IL-1”这一信息传递给了大脑，因此在一定程度上，这些神经信号控制着发热的发生。

与此同时，日本新泻大学医学院的新岛明（Akira niijima）也做了类似研究。他发现，向大鼠体内注射IL-1，会刺激迷走神经产生电活动，并向大脑传递信息。回顾了这些研究后，我猜想解决上述问题、找到免疫系统反射回路的关键可能就隐藏在相关研究数据中。

在IL-1的刺激下，迷走神经发出的信号会带来怎样的结果？我推断，应该有一个与前述信号对应的运动神经信号传向大脑外的其他器官，调节炎症过程。因此，我提出了这样一个假设：人体内存在一个简单的反射调控机制，可以中断炎症和发热反应，把可能的组织损伤降到最低程度。具体过程可能是，某个身体组织发出信号——炎症分子，刺激迷走神经，使其发出神经信号，传递到大脑；然后，大脑通过运动神经，把神经信号反馈给最初发出信号的组织，使该组织停止合成TNF和其他炎症分子（这些分子统称为细胞因子）。

如果根据谢灵顿的观点，一个简单的反射始于沿着神经纤维传入的感觉信号，那么在我看来，迷走神经传来“中断TNF合成”的信号，就是大脑和免疫系统之间的反射神经回路里的最后一步。对于理解机体感染和受伤时的防御机制，这一想法有着深远的意义。我认为，通过阻止TNF和其他炎症分子的释放，这些调控免疫反应的反射神经回路让有益健康的生理过程（与此相对的，则是会导致疾病的炎症反应）始终保持运行。不过，我立刻意识到，这个生物机制看起来很明显，此前一定有其他人想到过。

对已经发表的文献进行检索之后，我们发现已有的研究证明，免疫系统的主要器官，包括胸腺、脾脏、肝脏、淋巴结和肺部，都受到从大脑传出的神经连接的支配。不过，此前的所有研究都没有涉及调控免疫反应的反射回路。实际上，这种现实已经导致医学界产生了一种固有思维。数十年以来，科学家在研究免疫系统对人体的保护能力时，都忽略了神经系统。这些观点认为，免疫的核心是淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和其他白细胞，而不是神经元。

我把这个可以防止免疫系统过度活跃，或者不够活跃，以免机体受到损害的神经回路称为炎症反射回路。如果这个回路不能正常运行，机体中存在的细胞因子就会导致一些并发症，就像自身免疫疾病患者的症状，比如风湿性关节炎。这看起来是一个不错的理论，但需要实验证据的支持。

验证这个猜想是一个费时费力的过程。迷走神经从大脑传递到身体的各个器官，这项实验需要在沿途的各个位点切断迷走神经。迷走神经始于脑干（大约在人耳的高度上），左右成束穿过脖颈，向下传递，经过胸部下行到整个腹部。在下行途中，迷走神经与身体绝大多数器官建立了直接或间接的神经联系。我们使用麻醉后的大鼠进行实验，首先在脖颈处切断迷走神经，然后向大脑注射CNI-1493，再检测TNF在脑、脾脏和其他器官中的水平。实验取得了很有说服力的结果：要想通过向大脑注射CNI-1493的方式，来中断各器官中免疫细胞合成TNF的过程，迷走神经必须要保持完整。接下来，我们又沿着迷走神经，在多个位置进行了选择性的切断实验。事实证明，只有迷走神经在整个传导路径中——从脑干到脖颈、胸部，再到腹部、脾脏——都保持完整，关闭TNF合成的“开关”才能正常行使功能。

我从美国北岸大学医院的神经外科手术室获取了一个手持式神经刺激电极。使用这个电极，我通过实验证明了，关闭TNF合成的信号是沿迷走神经传递到脾脏的。以前，我在做脑瘤切除手术时，常会用这种电极寻找面部神经，以减少手术对神经的损伤。这个电极使用电池供电，从顶端伸出一根细小的电线，旁边有一枚能够闪光的灯泡，样子就像医生衬衫口袋里携带的手电筒。当把电线置于神经上的时候，电极的尖端会释放一次电击，刺激神经发放动作电位，也就是沿着神经纤维传递电信号。

当我使用这个刺激电极，刺激麻醉大鼠的迷走神经时，各个器官中的TNF合成过程都被阻断了。这就是证据，证明迷走神经传递的电信号能够调控免疫系统中TNF的合成过程。这个实验给了我们灵感：通过生物电刺激装置，也许可以治疗炎症性疾病。在午餐时，我在餐巾纸上画了一个草图：在一个风湿性关节炎或其他某种炎症疾病患者胸部的迷走神经上安装一个电极，电极与一个起搏器相连。通常，我喜欢把各式各样的东西都保存起来，因此我保存的废旧物品比大多数人都多，最早的物品是我在八年级时写的一篇有关巴斯德的文章。但不知道什么原因，我把那张餐巾纸弄丢了。这太遗憾了，因为如果保存下来，那张餐巾纸将会是一个不错的纪念品。

过去10年间，经过实验室10多位同事及全球众多科学家的努力，炎症反射的生理学和分子生物学研究得以铺开。在炎症反射回路中，迷走神经（这一领域中多数研究的焦点）会把信号从大脑传到脾脏、肝脏、胃肠道、心脏和其他器官。很多科学家都选择脾脏为研究对象，因为它是合成TNF的主要位点。在这条传递神经信号的路径上，动作电位会沿着迷走神经，下行传到上腹部的腹腔神经节，然后这群神经细胞则把自己的神经纤维传入脾脏。深入到脾脏的神经纤维能释放一种名叫去甲肾上腺素的信号分子。通过与免疫系统的T淋巴细胞上的受体结合，去甲肾上腺素能够触发另一种名叫乙酰胆碱的神经递质的合成。乙酰胆碱进而会与巨噬细胞上的受体结合。通常，巨噬细胞能在脾脏中合成TNF，但当乙酰胆碱与巨噬细胞上的受体（这些受体缩写为α7 nAChR）结合后，会通过两条分子信号通路，使巨噬细胞停止合成TNF。

其中一条信号通路控制着一种名叫NF-κB的蛋白的活性，NF-κB能在巨噬细胞的细胞核里给相关基因下达指令，启动TNF的合成。另一条信号通路负责调控IL-1和其他炎症分子的释放。未来，科学家还会研究迷走神经支配的其他器官，以及与免疫系统有相互作用的其他神经。

这些信号通路的解剖学和分子生物学基础表明，神经系统能够调控免疫反应。当某种感染或损伤使机体的生化过程失衡，相应的信息会传递到大脑中的运动神经元，而运动神经元随后会向受到影响的组织发送反馈信号，调控TNF、IL-1和其他能引发全身炎症反应的分子在组织和血液中的释放。

观察和调控这些信号通路的新技术正在飞速发展。现在，我们可以通过测量细胞因子的水平，来监控整个炎症过程。未来，我们将能读懂神经纤维传递的电信号，以此来诊断、监测并控制炎症类疾病。

正如我们所做的研究一样，通过切断和刺激神经纤维，以及观察激活基因与免疫分子的信号通路，可以弄清楚哪些神经回路在调控免疫反应。目前的研究结果显示，这些方法也有助于治疗风湿性关节炎、炎症性肠道疾病、多发性硬化症甚至糖尿病和癌症等疾病。

2011年，在餐巾纸上画出那幅草图的 13年之后，在波斯尼亚和黑塞哥维那（Bosnia and herzegovina，位于原南斯拉夫中部的国家）的莫斯塔尔，我见到了使用迷走神经刺激器治疗风湿性关节炎的第一位病人，这个刺激器比我在实验室使用的那款手持刺激器更复杂一些。这位病人是一个中年人，几个孩子的父亲。他告诉我，他的手、脚和膝盖疼得很厉害，每次在沙发上一躺就是数天，无法工作，无法和孩子们一起玩耍，也无法享受生活。在波斯尼亚和黑塞哥维那，他无法使用昂贵的抗TNF药物进行治疗，不得不尝试使用类固醇、甲氨蝶呤和其他对抗炎症的药物进行治疗，但治疗没有效果。于是，他同意参与一项由保罗－彼德·塔克（Paul-Peter Tak）开展的临床试验，后者是荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心和葛兰素史克（GSK）公司的首席风湿病研究专家。试验中，神经外科医生在病人的锁骨下植入了一个迷走神经刺激器，随后这个病人回到家里，期盼着能有最好的疗效。他的症状几天之后就开始有所好转。几周之后，他就几乎感觉不到疼痛了。他开始打乒乓球，很快又开始进行其他运动，包括打网球。就在这个时候，他的膝盖受了伤。医疗团队告诫他不要再做剧烈运动了——这个建议竟然是给他的，而几周之前他还几乎不能动弹。到目前为止，手术已经完成4年了，他的状况仍然很好，无需使用可能带来危险的药物，如果使用了类固醇，那就可能带来抵抗力降低、糖尿病、高血压等风险。

2012年11月，在华盛顿特区举行的美国风湿病学学会的学术会议上，塔克、他在学术医学中心的同事弗里达·库普曼（Frieda Koopman）和SetPoint医学公司（SetPoint Medical，我是这家公司的创始人之一，公司致力于开发调控炎症反射回路的神经刺激方法）的拉尔夫·兹特尼克（Ralph Zitnik）向与会者介绍了上述病例。在8名长期患有致残程度的风湿性关节炎的病人中，这个病人和其他5人在植入迷走神经刺激器后，病情都有了显著改善。在我撰写这篇文章的时候，又有新的研究在进行，研究目的是评估对迷走神经的刺激能否作为一种辅助手段，与药物一起治疗炎症性肠道疾病。如果能获得成功，使用生物电子疗法来替代部分药物的可能，就能变成现实。

这个领域的进展还在继续。今年1月中旬，美国食品及药品管理局批准了一种刺激迷走神经的装置，它可以让肥胖病人产生饱腹感。2013年，葛兰素史克公司主办了首届生物电子医学峰会，会议的目的是为这一领域未来的研究进行规划。会议期间，与会者对生物电子医学的前景进行了讨论。葛兰素史克公司还宣布，将提供100万美元的奖金用于鼓励创新，而在此之前，该公司还承诺提供5 000万美元用于支持各类研究项目。除此之外，美国国立卫生研究院最近也宣布将在7年中投入2.48亿美元支持一个名为SPARC（Stimulating Peripheral Activity to Relieve Conditions，通过刺激外周活动来缓解病症）的新项目，以推动生物电子技术。DARPA（Defense Advanced Research Projects Agency，美国国防部高级研究计划局）也发起了ElectRx （Electrical Prescriptions，电处方）项目，支持研发通过操控机体的神经纤维来提高健康状况的技术。

我们开创的研究炎症反射分子机制的方法，目前已经在多个领域得到了广泛应用，包括免疫系统疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、神经内分泌疾病和肾病。利用愈加精细的电极和分子工具来加深对特定神经回路的了解，能让我们刺激细微的神经纤维，甚至单根轴突。

也许有人会提出这样的问题：生物电子医学会不会对制药产业形成威胁？我认为生物电子装置会替代部分药物，同时也能辅助其他药物。不过，抗生素和其他抗感染类药物不会完全被替代。我预计，制药公司会继续加大在生物电子医学领域的投资。

一个新的时代

大多数人都不太关心反射，但反射却无处不在。低等动物，比如没有大脑和意识的线虫，就依靠反射来寻找食物和交配伴侣、躲避天敌、对感染和受伤做出防御反应。以秀丽隐杆线虫为例，这是一种进化上很古老的蛔虫，靠吃土壤中的细菌为生。有时，线虫会遇到致病菌，由于可能会导致线虫丧命，因此这些病菌会触发线虫免疫系统的一系列防御反应。从进化上来说，当一种动物发生感染，或者受伤时，如果它的身体能作出合适的防御反应，并且防御反应不会带来其他伤害和副作用，那么这种动物无疑具有生存优势。线虫就进化出了这样一个精致的系统。它们的神经系统很简单，由302个神经元构成。在这些神经元中，有几个对病原体很敏感。这些神经元也会触发反射回路，调控线虫免疫系统的反应，避免免疫反应对线虫本身产生伤害。

在高等脊椎动物中，神经系统和免疫系统能通过日常经历，学会如何防御某种病原体的进攻。炎症反射的发现说明，这两个系统通过简单而精确的反射回路交错在一起，以维持生物体内免疫活动的平衡。这些机制发挥着让人惊叹的保护功能。和低等的线虫一样，我们甚至意识不到自己是这些机制的受益者。

今天，我们正处在医学史上一个特别的时刻。简单的反射回路分布于整个神经系统。人类神经系统中，数万亿个突触把不同的神经元联系了起来。今天的研究工具已经足够精确，能够寻找调控免疫系统的神经回路，也能寻找那些可以用于疾病治疗的神经回路。20世纪初，谢灵顿认为人类是地球上最成功的动物物种，在地球上居于统治地位。之所以如此，他认为是因为人脑的高级脑区能够控制最原始的反射活动，并且认为“意识的存在依赖于某些机制，反射弧受这些机制的控制。”那时，谢灵顿没法预见到会有新技术出现，可用于调控反射回路，使免疫系统的炎症过程处于平衡状态，但今天，这样的时代已经来了。

新疗法

反射回路与炎症

神经系统会接收从身体各处传入的信息。通过对这些信息进行处理，神经系统能使各个器官正常行使自己的功能。比如，突然把手伸向炉火就会产生反射，让我们把手迅速缩回来。反射还能消除炎症，这就意味着，寻找新疗法来替代消炎药物是可能的。基本的反射：反射确保了我们不会把自己弄死

当手从茶壶冒出的热气上划过时，这样一个不小心会在神经和肌肉上触发一系列事件—— 一个反射。手上的一个神经细胞会发出电信号，沿着神经通路向上传递，这被称作感受弧。电信号会经手臂传递到脊髓，在这里，一个中间神经元会把电信号传递给一个运动神经元。这个运动神经元会发出指令，这个指令会按相反的方向，传递到手臂。接着，运动神经元末梢上的囊泡会释放出神经递质。这些化学物质会越过突触间隙，与一些受体结合，促使肌细胞收缩，将手缩回来。

新视点，新疗法：反射回路是如何调节免疫系统的

调控器官活动的反射回路，对于调控免疫系统发起的炎症反应也很重要。迷走神经会接收很多器官传来的信息，也会向这些器官发送信息。在调节炎症反射方面，迷走神经扮演着重要的角色。最近的研究发现，通过植入医疗器件，刺激迷走神经穿越脖颈的部分，能够阻断一种炎症分子的合成。这种分子是炎症反应的一个关键分子，会加重风湿性关节炎和其他疾病的症状。