现有的抗抑郁药的有效率一般为60%～80%，有20%～30%的病人治疗无效，这类病人可能是难治性抑郁症患者。在临床研究中，为提高研究质量和可信度，对于难治性抑郁症的定义较为严格，定义为：采用足量、足够疗程的至少两种作用机制不同的抗抑郁药物治疗无效的抑郁症是难治性抑郁症。更新的研究中都采用前瞻性定义，即将符合上述条件的病人，采用2种或2种以上的不同结构的、已知有效的抗抑郁药，在临床研究条件下，以足够的剂量（治疗量的上限，必要时检测血药浓度）治疗一个充分的疗程 （如6～8周），如仍无效（HAMD减分率＜20%～30%），方定义为难治性抑郁症。这样就避免了将既往治疗不充分或不系统的病人误诊断为难治性抑郁症。
难治性抑郁症在精神科临床上常常见到，一旦发现患者的抑郁症状应用充分剂量的、足够疗程的两种以上抗抑郁药物治疗无效时，应当考虑患者为难治性抑郁症的可能。患者被确定为难治性抑郁症后，临床上应当采取下述措施。
1．对患者的临床诊断做重新评价 进一步详细检查患者是否合并精神病症状，评定是否合并精神病阳性症状（精神功能的亢进或歪曲，称为阳性症状，例如幻觉、妄想、怪异行为）、精神病阴性症状（精神功能的减退或消失，称为阴性症状，例如情感平淡、兴致缺失、意志减退、言语减少和注意力不集中）和痴呆。合并精神病阳性症状的患者往往难以单独使用抗抑郁药物治愈，此时，宜同时合并抗精神病药治疗，如氯丙嗪、奋乃静、氯氮平、利培酮等。有时患者的抑郁症状往往与精神病阴性症状难以鉴别。个别精神分裂症单纯型的患者常常被误诊为抑郁症，反过来也一样，有的抑郁症患者也有精神症状，许多精神分裂症早期的患者也具有较为突出的抑郁症状。
在老年人，抑郁症、痴呆和谵妄状态往往交织在一起，临床现象复杂多变，有时很难做鉴别诊断。例如曾有一位83岁的女性患者在入院前半年表现出突出的痴呆症状，入院后被误认为老年痴呆症，在住院6周后从患者的种种迹象中才考虑到抑郁症的可能。给予抗抑郁治疗3周后患者的病情显著好转。但是，若该患者应用两种抗抑郁药物治疗仍然不见效的话，是否仍诊断为抑郁症呢？
2．评价患者的社会心理因素 第一，检查患者是否具有导致其情绪低落的社会原因，包括家庭问题、工作问题、亲子关系不良、多年反复的抑郁发作导致患者持续的绝望，此时应对患者进行系统的社会心理干预，包括家庭治疗、家庭和工作单位走访等社会心理支持措施；第二，改变患者的周围环境状况，门诊患者可以考虑住院系统治疗，对住院的患者可适当考虑使其在严密观察下试出院，使患者增加与外界交流的机会；第三，对于抑郁症状轻微，但是始终不能根除的抑郁症患者，则应该鼓励患者出院，积极参加各种社会活动和工作。许多抑郁症患者在住院时总要遗留部分症状，例如头痛、注意力不集中，腰酸乏力等各种躯体症状或心理不适。患者回到工作岗位后，有时在数周内便消失。
3．MECT治疗 尽管当今的电休克治疗没有抽搐，非常安全，但是人们对电休克治疗仍有不少顾虑。对于严重抑郁症以及难治性抑郁症来说，这种疗法仍是最佳选择之一。对于重度抑郁症电休克疗法的疗效可达90%，而且起效较快，尤其适用于存在严重自杀倾向的病人。
4．rTMS治疗 重复经颅磁刺激也叫无电极电刺激治疗，是一种在体外刺激脑特定部位的技术。目前是一种国际上最新的治疗精神分裂症和抑郁症等精神障碍的方法，有报道rTMS治疗对于难治性抑郁症有较好的疗效，值得应用。
5．选择其他类别的抗抑郁药物治疗 当一种抗抑郁药物疗效欠佳时，首先应当考虑用药剂量和疗程是否充分，病人是否遵医嘱服药，另外，监测血药浓度对于经典抗抑郁药的治疗尤其有帮助。如考虑换用其他抗抑郁药物，应首先考虑与既往用药作用机制不同的种类。
（1）常用抗抑郁药的作用机制如下：①5-HT再摄取抑制药：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明、氯丙米嗪；②NE再摄取抑制药：麦普替林、去甲替林、去甲丙米嗪；③5-HT及NE再摄取双重作用：文拉法率、阿米替林、丙米嗪、多塞平；④5-HT及DA再摄取双重作用：安非他酮（bupropion）；⑤可逆性单胺氧化酶抑制药（RIMA）：吗氯贝胺；⑥作用于5-HT或NE系统的其他药物：米安色林、三唑酮、米氮平（mirtazapine）等；⑦机制不明的其他药物：腺苷蛋氨酸。
（2）选择机制不同的两种药物同时应用，实践证明是个好办法，如：①将抗抑郁药和抗癫
药合用，如丙戊酸钠（400～800mg/d）与卡马西平（200～600mg/d）合用。②将抗抑郁药与第二代抗精神病药物合用，如利培酮（1～2mg/d）与奥氮平（5～10mg/d）、喹硫平（200～ 400mg/d）合用。③对于伴有明显焦虑的难治性抑郁症，为了缓解焦虑，可以将抗抑郁药与丁螺环酮合用，丁螺环酮的剂量逐渐加至20～40mg/d，分3次口服。④在服用抗抑郁药的同时加用心境稳定药碳酸锂，每日750～1 500mg。碳酸锂的剂量不宜太大，常用在1 000mg/d，一般7～14d见效，抑郁症状可缓解。可以将SSRIs与SARIs联用，白天用SSRIs，如氟西丁，晚上用SARIs，如曲唑酮。⑤可以将SSRIs和SNRUs（去甲肾上腺素双重摄取抑制药）或NASSAs（NE能及特异性5-HT抗抑郁药）联用，两药联用对部分难治性抑郁症患者有效。剂量要比两药单用小，加量速度也要慢，并严密观察不良反应。⑥其他方法：国内曾有研究发现采用银杏叶提取物与阿米替林合并应用可提高疗效，减少不良反应。但对于难治性抑郁症的治疗尚无肯定的报道。
据最新报道：采用双盲安慰剂对照试验初步发现，氟西汀（40～60mg/d）与奥氮平（5～20mg/d）合并治疗难治性抑郁症有效率可达60%以上，而奥氮平或氟西汀单用的疗效只有20%左右。但由于病例数较少，尚需进一步验证。由于新型抗精神病药物具有5-HT2a受体阻断作用，而氯氮平和奥氮平同时对其他一些受体亚型也具有较强的药理活性，可能给抗精神病药物与抗抑郁药合用治疗难治性抑郁症带来更广阔的前景。有关这方面的研究也正在进行之中。
（3）将甲状腺素联用来改善抑郁：可选择抗抑郁药合并甲状腺素治疗，如加服三碘甲状腺素25µg/d，1周后加至37.5～50µg/d，可在1周内显效。疗程1～2个月。
6．电针灸治疗 有报道效果较好。（详见针灸治疗一节）
7．防止自杀 预防病人自杀，关键在于积极治疗抑郁症。治疗中大量的事实告诉我们，抑郁症必须进行药物治疗。部分抑郁症病人之所以会自杀成功，与病人和家属的错误认识有关。他们认为，抑郁只是个情感问题，只要咨询一下、开导开导就可以了，没有积极进行药物治疗，从而导致可悲的结果。
研究证实，抑郁与大脑神经递质5-羟色胺的缺乏有直接关系，5-羟色胺回收抑制药如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰等已在世界范围内被推荐为治疗抑郁症的一线药物，疗效好，不良反应少且轻。
心理治疗要使患者认识到，人生在世不会是一帆风顺的，往往是曲折的甚至是坎坷的。人之生离死别、天灾人祸、挫折不幸在所难免，要有经得起这些人间憾事打击的充分心理准备，要学会应付这些不测事件的方法。要学会适应环境、适应社会，能在各种艰难的条件下生活和工作。要以百折不挠的精神投入生活和工作。
应该让病人知道：抑郁症患者之所以抑郁，主要是消极思维在作祟。这种消极思维存在着认知曲解和逻辑错误，如走极端、以偏概全、主观臆测、过度引申等。因此，要想摆脱抑郁，首先要捕捉消极思维，接着要把它从逻辑错误上进行归类，最后以新的积极思维代替消极思维。这种认知曲解是长年累月形成的，因此，改变认知、完善性格，也要有一个相当长的过程。欢乐是自己找来的，痛苦也是自己找来的，关键是如何去面对。我们需要积极思维，凡事都要往好处想。我们要积极生活，要愉快潇洒地过日子。
此外，患者只所以能自杀，还与周围的人对自杀的认识模糊，从而放松了警惕有关。社会上对自杀这种行为所持的态度和认识差别很大，其中有一些错误的观念。若不加以纠正，对自杀预防很不利。这些错误观念有：
（1）认为自杀无规律可寻：自杀事件常常带有突发性，一旦发生，周围的人常感意外。其实大部分自杀者都曾有过明显的直接或间接的求助信息，他们在决定自杀前会因为内心的痛苦和犹豫而发出种种信号。
（2）宣称自杀的人不会自杀：当有些人向他人透露自己会自杀，尤其当用语带有恐吓成分时，他人以为他不过是说说而已，真正想死的人是不会把自己打算告诉别人的。其实实际情况并非如此。研究表明，50%有自杀企图者在自杀前曾向他人谈论过自杀，这种人很可能会有自杀的举动，必须高度重视。
（3）认为一般人不会有自杀念头：很多人以为一般人不会有自杀念头。但是国内外研究结果显示，30%～50%的成年人都曾有过一次或多次自杀念头。对于性格健康，家庭关系好的人，自杀念头可能一闪而过，很少发展为真正的自杀行动；而性格或精神卫生状况存在问题的人，在缺乏社会支持时，自杀念头有可能转变为自杀行为。
（4）认为所有自杀的人都是精神异常者：有人认为只有精神病患者才自杀。但事实证明，自杀的人大多不是精神病人，只有20%的自杀者是抑郁症或精神分裂症患者。大多数自杀者是正常人。
（5）认为当自杀危机改善后就不会再有问题：有自杀企图的人经过危机干预状态改善后，情绪会好转。周围的人常常会误以为自杀危险性减低了，可以放松防范。自杀危机改善后，至少在3个月内还有再度自杀的可能，尤其是抑郁病人在症状好转时危险性最大。
（6）认为对有自杀念头的人不能提及自杀：很多人担心，对那些有情绪困扰的人及有自杀念头的人，主动谈到自杀的事，会强化他们的自杀动机；实际上受自杀困扰的人往往愿意别人与他倾谈，听他述说对自杀的感受，如果故意避开不谈，反而会因情绪困扰无从化解而加重情绪问题。
（7）认为学业问题是青少年学生自杀的主要原因：不少人认为青少年正处在求学阶段。学业问题的困扰是导致青少年学生自杀的主要原因。但学者们研究发现，50%以上青少年自杀者的自杀原因涉及与父母的关系，其次是男女感情问题，然后是学校问题。
只要家属和医生，尤其是家属改变认识，自然会提高警惕性，及时发现一些自杀的迹象，自杀就能预防。
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