脑-垂体-生殖腺轴

促性腺激素FSH和LH，以及TSH同属于垂体糖蛋白激素家族。这个家族的第四个成员为绒毛膜促性腺激素由胎盘产生。这些激素均由两条非共价键连接的链组成，称为α亚单位和β亚单位。所有这些激素的α亚单位是相同的，而β亚单位在结构和生物学特性上各异。因而在临床上通常检测相应的β亚单位以保证检测结果的特异性。绒毛膜促性腺激素和LH的β亚单位有85%同源。FSH和LH的β亚单位均由115个氨基酸组成。游离α亚单位存在于血清中。人类的α亚单位的分子量为20～22 kDa，含有92个氨基酸。因而在生物学功能上也具有其相似性。

两种亚单位的编码基因位于不同的染色体上（人类的α亚单位的基因位于6号染色体上，LH的β亚单位基因在19号染色体上，而FSH的β亚单位基因在11号染色体上）。

LH受体已被发现存在于睾丸的间质细胞和卵巢的泡膜细胞，颗粒细胞和间质细胞。睾丸的Sertoli细胞和卵巢的颗粒细胞上有FSH受体。两种受体在生殖功能上起重要作用。促性腺激素受体属于G蛋白耦合受体，有7个疏水α-螺旋跨膜区，能与鸟嘌呤核苷酸结合蛋白相互作用。

FSH刺激卵泡生长并与LH一起促使卵泡甾体激素的合成。LH的主要作用为促使排卵并刺激黄体甾体激素的生成和分泌。在男性，FSH主要作用于支持细胞促使精子生成，而LH刺激睾丸间质细胞合成甾体激素。

两种促性腺激素均以脉冲方式分泌。LH释放的脉冲跟随GnRH的脉冲出现。在人类，FSH的脉冲与LH的脉冲同步，因此每次GnRH分泌脉冲之后跟随出现LH和FSH的脉冲。

图4-2　垂体靶器官系统

5个下丘脑释放/抑制激素系统控制了生殖、压力、代谢、生长和哺乳

促性腺激素的分泌由下丘脑的GnRH所控制。GnRH以脉冲形式释放到垂体门静脉循环中，其活动受数种神经信号的影响。促性腺激素的分泌还受性腺激素（甾体类、多肽类）的反馈调节。性激素作用在脑包括下丘脑内的受体对中枢神经系统发挥各种作用。

促性腺激素释放激素（GnRH）为一个十肽的神经激素，可使得两种垂体促性腺激素（FSH和LH）释放。和其他神经多肽一样，GnRH作为大分子前体激素一部分，在GnRH表达的细胞中被酶解后产生。产生GnRH的神经元主要位于下丘脑的两个区域：视前区、视交叉上区和隔区及基底下丘脑尤其人类的GnRH神经元大部分在漏斗区，仅有少数在视前区。除下丘脑外，在嗅球、海马区等也有GnRH的神经细胞。

与其他下丘脑神经元不同，GnRH神经元由脑外组织分化而来，它们来自发育中鼻的内侧嗅基板上皮，然后迁移穿过鼻中隔和筛板，并带着嗅觉系统的一部分神经纤维进入前脑，此后，大多数GnRH细胞穿过发育中的前脑，进入膈区和下丘脑原基。沿着这条线路GnRH神经元到达视前区和漏斗区并发出突触至正中隆起。在这个迁移过程中，神经和胶质的一些成分及特殊细胞黏附分子铺在所经的通道上。从GnRH神经元来自嗅神经上皮可解释人类低促性腺激素性的性腺发育不全伴有嗅觉减退。

GnRH受体有7个跨膜区，是以G蛋白连接为特征的家族成员之一。GnRH与表达LH和FSH的细胞表面受体结合后，激活特殊G蛋白，增强细胞膜上磷酸酯酶活性，调节肌醇-1，4，5-三磷酸盐和二乙酰甘油信号使胞质内钙离子发生变化。

GnRH受体还存在于脑组织的其他部位，如膈区。GnRH在下丘脑腹内侧核、杏仁核和海马区发挥不同的作用，包括性行为的调节。

GnRH刺激LH和FSH的分泌。LH和FSH分泌的量不一样，在大多数情况下，LH释放的量多于FSH。GnRH脉冲的频率影响LH和FSH的分泌，频率快可增加二者的分泌，较慢频率则刺激FSH的分泌多于LH的分泌，持续给予GnRH则抑制二者的分泌。

GnRH的分泌呈脉冲形式对维持正常的促性腺激素的分泌是必需的。GnRH的脉冲频率根据性别、年龄和生理状况而不同。GnRH分泌的脉冲形式最初在胎儿晚期出现，之后直到青春期前其分泌呈无脉冲或脉冲极低。在青春期前，夜间可有阵发性的GnRH脉冲分泌。青春期开始时，可能由于输入至GnRH神经元的抑制信号（主要为GABA能信号）去除，刺激信号发挥作用使GnRH系统开始活动。已知许多物质参与激活GnRH神经元，包括谷氨酸盐（通过NMDA受体）、Kisspeptin、去甲肾上腺素、神经肽Y和生长因子如转化生长因子α和IGF-Ⅰ，在这一过渡阶段之后，脉冲分泌特征转向成年人化。体外研究资料显示GnRH神经元具固有的能力以脉冲形式释放GnRH。

GnRH的脉冲分泌对维持垂体促性腺功能是必需的。在男性GnRH的脉冲较恒定，每1～2 h 1次，而在女性GnRH的脉冲频率在生殖周期有变化。在早卵泡期约每小时1次，在晚卵泡期由于雌激素的负反馈作用减慢至每90 min 1次。不管在男性还是女性，由于GnRH分泌异常或缺乏而致的低促性腺释放激素性的低促性腺激素的不同类型，如脉冲式给予GnRH则能恢复正常的促性腺激素的分泌。神经信号和激素均可影响GnRH脉冲的产生。

一些神经递质可刺激GnRH的分泌，如去甲肾上腺素、神经肽Y、促生长激素神经肽，谷氨酸、NO、转化生长因子α和前列腺素。在特定情况下上述任何一种神经递质均可诱导GnRH释放。药物阻断上述物质可防止排卵前GnRH峰出现。抑制GnRH分泌的神经递质是阿片类多肽，它对GnRH神经元的活动有很强的抑制作用。众所周知精神紧张所导致的促性腺激素分泌的抑制是通过CRH、VP和细胞因子对GnRH神经元的抑制作用实现的。如果对GnRH分泌的神经调控发生变化，首先导致GnRH脉冲的幅度减小，如情况严重则随后导致脉冲完全消失。青春期前过度紧张可推迟青春期的到来。PRL也能抑制GnRH的分泌，如临床上高催乳素血症可导致闭经。

男性促性腺激素分泌的调控：血液中睾酮浓度升高对LH的分泌起负反馈作用，使得LH的脉冲频率减少和幅度降低。在下丘脑水平抑制GnRH的脉冲分泌，在垂体水平降低LH细胞对GnRH反应的敏感性。抑制素和睾酮对FSH有反馈调节作用。FSH结合在Sertoli细胞膜促使抑制素的合成和释放，而抑制素反过来抑制FSH的释放（不管是否缺乏GnRH）。睾酮可减少GnRH的脉冲从而抑制FSH的释放。睾酮的分泌不受FSH的影响，但却对FSH细胞有负反馈作用。

女性促性腺激素分泌的调控：在女性由于促性腺激素分泌的周期性特征，因此其调控系统比在男性要复杂得多，并且在女性促性腺激素的分泌与卵巢的周期形态和功能改变紧密相关。卵泡的发育主要受FSH控制。卵泡的生长包括颗粒细胞增生和卵泡周围结缔组织细胞分化形成内泡膜层。在卵泡期FSH还诱导颗粒细胞内芳香化酶的合成。内泡膜细胞在LH的作用下合成雄激素并渗透到颗粒细胞中，在芳香化酶的作用下转变成雌激素。卵泡液中的雌激素浓度升高为卵泡成熟所必需。在卵泡晚期雌激素的分泌形式呈阵发性，对LH和FSH的释放起负反馈作用。

随着卵泡的成熟颗粒细胞分泌到血循环中雌激素量增加。雌激素水平的不断升高最终导致负反馈作用的消失。在排卵前，血清中雌激素水平达到一定水平后正反馈作用于LH导致LH峰的出现。诱导出现LH峰的血浆雌激素水平应达到约150 pg/ml并至少持续36 h。在LH峰的初始，少许增加的LH可促使孕酮的分泌。血浆中明显升高的雌激素和轻度升高的孕酮对诱导LH峰的出现均是必需的。LH峰出现的同时，血浆FSH水平也升高出现FSH的峰。排卵前LH峰出现时，促性腺激素细胞对GnRH的反应敏感性增加。另外，新合成大量LH以备释放。排卵后剩余的颗粒细胞和内泡膜细胞形成黄体。这些形态学上的变化是受LH控制（FSH在此时为低水平）。LH还与黄体细胞分泌孕酮有关。如果没有妊娠，黄体停止分泌孕酮。因此，孕酮对GnRH的脉冲分泌和促性腺激素的释放的抑制作用解除，一个新的周期开始。

除了雌激素和孕酮外，卵巢产生的非甾体物质也参与了对促性腺激素的反馈调节。如在男性抑制素抑制依赖GnRH和非依赖GnRH的FSH的释放，而在女性抑制素对FSH的抑制作用较弱。