脑-垂体-甲状腺轴

脑-垂体-甲状腺轴刺激靶细胞的代谢过程，在控制机体的代谢活动中起关键作用。促甲状腺激素释放激素（TRH）由下丘脑的室旁核产生，其神经元的长突触到达正中隆起的外缘。该区域的门静脉血管网丰富，将TRH运至腺垂体与促甲状腺细胞（约占垂体腺体前叶的10%）的受体结合后刺激其产生促甲状腺激素（TSH）。TSH释放至体循环并作用于甲状腺上的受体，使之产生甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）。甲状腺激素作用于全身的靶器官调节细胞代谢。同时T3和T4在脑和腺垂体分别负反馈调节TRH和TSH水平以维持血循环中合适的游离甲状腺素水平。这些对甲状腺激素水平的精确地调控对维持机体功能非常重要，尤其在发育的敏感阶段。当甲状腺激素从甲状腺释放出来时，大部分是以结合的形式，游离的甲状腺素＜1%。只有游离形式的甲状腺激素作用于靶组织和对TRH产生负反馈作用。结合的甲状腺激素不会立即发挥生物学效应，但当机体需要时可作为储备。

促甲状腺激素（TSH）是一种糖蛋白，主要由垂体的促甲腺素细胞合成和分泌。促甲腺素细胞占腺垂体细胞的5%。TSH由α亚单位和β亚单位组成。α亚单位分子量为20 kDa，与LH、FSH和hCG的α亚单位相同，而β亚单位为其所特有，分子量为18 kDa，由112个氨基酸组成。人类垂体含有100～150μg的TSH，健康人每天的TSH的分泌量为50～200μg。TSH的糖基化为其发挥生物活性所必需。TSH的血浆半衰期约为30 min。

TSH调节甲状腺激素的合成和分泌。TSH与甲状腺细胞上的受体结合后可使腺体体积增大和血供增加，腺泡上皮增加和胶质减少。其结果是碘的转运、甲状腺球蛋白合成、碘酪氨酸，碘甲状腺原氨酸，甲状腺蛋白水解，T3和T4分泌的增加。

TSH的分泌调节是由甲状腺激素的负反馈作用和下丘脑促垂体因子的神经控制，以及其他一些因子以保证其对甲状腺适当的刺激。

下丘脑的促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激TSH的合成和释放。TRH是第一个被分离和结构被阐明的下丘脑激素，由三个氨基酸组成的三肽分子：谷氨酸-组氨酸-脯氨酸。它是由一个含有多个该肽拷贝的大分子前体分解而来，可被TRH外切酶灭活。TRH为TSH的分泌所必需，TRH结合促甲状腺细胞膜上的TRH受体后发挥作用。TRH受体属于G蛋白耦合受体家族。在正常情况下，静脉给予TRH后2～5 min，血浆TSH浓度开始升高，在20～30 min时达到高峰，2～3 h后降至基础水平。TRH除可促使TSH释放外，还可通过促进TSH亚单位基因的转录和翻译刺激TSH的合成。

TRH对垂体的刺激作用通过甲状腺素直接抑制垂体TSH的合成和分泌来达到平衡。血液中的甲状腺素主要作用在促甲状腺素细胞，同时也在一定程度上作用于下丘脑产生TRH的神经元。在这个过程中，PIT内的T4向T3的转化很重要（促甲状腺细胞内含有Ⅱ型去碘酶）。垂体中50%以上的T3来自局部T4的转化，其余的直接来自于血循环。血液中的T4通过脑脊液到达下丘脑的TRH神经元，也被Ⅱ型去碘酶转化成T3。T3作用于垂体和室旁核的胞质/胞核受体的亚型TRα1、TRβ1和TRβ2。

甲状腺素与其核受体结合后的主要作用是调控基因表达。甲状腺素对TSH的α和β亚单位的转录均有抑制作用，对β亚单位的抑制强些。甲状腺素除了对TSH亚单位基因的表达和TSH的释放有直接抑制作用外，还调节TRH受体基因的表达。甲状腺素对PIT的反馈调节非常精确。给予小剂量的T3和T4可抑制TSH对TRH的反应，而血浆中甲状腺素水平的稍许下降即足以增加垂体对TRH的反应。甲状腺功能低下者其室旁核的TRH mRNA水平升高，经甲状腺素治疗后下降。室旁核是甲状腺素调控TRH基因表达和其释放的靶器官。调节TSH分泌的因子还有生长抑素（SMS）和多巴胺，二者对促甲状腺素细胞功能有抑制作用。给予SMS可减弱TSH对TRH的反应，消除TSH的夜间分泌增加，并且在给予多巴胺拮抗药后防止TSH的释放。多巴胺有快速抑制TSH分泌的作用，并可降低TSH mRNA水平和基因转录。多巴胺抑制TSH分泌是通过多巴胺受体作用于垂体或正中隆起。与多巴胺相反，肾上腺素能的活动刺激TSH的释放。在人类，内源性的肾上腺素能途径对TSH的刺激作用较温和。TSH的分泌还受寒冷和精神紧张的影响。

周期节律：人类血浆中TSH具有节律性，频率为每90～180 min 1个周期。每天24 h也有变化，晚间到凌晨4时为高峰，然后逐渐下降至午时之后维持在低水平直到下一个周期开始。

新生儿在出生时处于寒冷环境导致血中TSH水平升高。血中TSH水平在冬天高于夏天。然而，在成年人环境或体温的变化是否影响TSH分泌尚不确定。精神紧张抑制TSH释放。细胞因子（1L-1β、1L-6和肿瘤坏死因子-α）抑制TSH的释放。