脑-垂体-肾上腺轴

ACTH是肾上腺皮质的主要刺激因子，使其分泌糖皮质激素、盐皮质激素和雄激素。ACTH是一个39个氨基酸的多肽，其前体为多功能大分子前体蛋白——前阿片黑素细胞皮质激素（proopiomelanocortin，POMC）。POMC在腺垂体的促皮质激素细胞、中叶细胞、大脑的一些神经细胞群、外周嗜铬细胞和某些免疫细胞中均有表达。

促皮质激素细胞占腺垂体细胞的6%～10%。POMC在促皮质激素细胞中酶解后产生ACTH以及促脂解素、β-内啡肽、一些α-促黑刺激激素和其他多肽。ACTH被包装在颗粒（150～400μm）中，沿促皮质激素细胞的周边排列。

大脑对促皮质激素细胞的控制是通过促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和血管加压素（VP），二者由下丘脑室旁核的促垂体神经元释放至门静脉中。CRH和VP结合垂体促皮质细胞膜上的特异受体（CRH-R1和V3）使其合成和释放促肾上腺皮质激素（ACTH）。在中枢神经系统也发现有CRH的受体，其中在嗅球、小脑、大脑皮质和纹状体含量最高，在脊髓、下丘脑、脑髓质、中脑、丘脑、脑桥和海马区浓度较低。两种受体的第二信使不一样，CRH-R1通过G蛋白与腺苷酸环化酶结合使CAMP显著增加，而V3受体激活磷酸酯酶C释放贮存在细胞内的IP3和钙，并激活蛋白激酶C。两种下丘脑激素之间能相互增强活性，共同作用较其单独作用要强。两种激素同时分泌可能对慢性精神紧张的适应有帮助，因糖皮质激素只对CRH有反馈抑制作用，所以，虽然存在负反馈，糖皮质激素仍能保持高水平分泌。

CRH/VP的神经元位于下丘脑的室旁核并突向正中隆起和垂体柄。在其他中枢系统区域、和脑外组织-肾上腺、胎盘、卵巢、免疫组织和炎症部位也发现有CRH。CRH和VP常同时表达，即使在基础状态下。

反馈调节有糖皮质激素的长反馈和ACTH的短反馈。糖皮质激素作用于垂体和下丘脑抑制ACTH的分泌，切除肾上腺或药物阻断皮质激素的合成，可通过增加CRH和VP分泌至门静脉而刺激ACTH的分泌。

糖皮质激素抑制CRH对ACTH分泌的刺激。在持续作用下能降低POMC的mRNA水平和细胞中ACTH的含量。糖皮质激素还作用在室旁核CRH/VP神经元，使CRH/VP的mRNA水平和多肽含量降低。脑组织中含糖皮质激素受体最丰富的区域是海马区。海马区的神经元伸向下丘脑，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统起抑制作用。糖皮质激素的抑制作用在细胞核水平影响基因表达和在神经细胞膜水平，对神经元的活动发挥快速作用。

ACTH还可通过直接作用于下丘脑对自身分泌发挥调节作用，称之为短反馈。其机制至少部分是由于通过垂体柄的血管连接使一些垂体的分泌返回至正中隆起所致。

ACTH是肾上腺束状带的主要刺激因子。通过细胞膜上受体，ACTH影响其组织结构和分泌活动。ACTH的受体与G蛋白相结合，刺激腺苷环化酶，cAMP的升高激活蛋白激酶A，而使多种调节蛋白磷酸化。ACTH的作用既快速又持续时间长，在给予ACTH后数秒钟后，肾上腺静脉血中的糖皮质激素即升高。

基础状态下该系统的活动在周期的开始最高（在人类为早晨，啮齿动物为傍晚），并在睡眠后几小时达到最低。分泌呈脉冲形式伴有相对不均匀发生的脉冲高度的变化。反馈抑制在皮质激素脉冲的升高期较脉冲间期为强。

糖皮质激素介导应激反应并影响细胞代谢。皮质激素对正常的胎儿发育是必需的，糖皮质激素刺激肝脏、胃肠道、肺和肾上腺髓质的酶，在调节糖原利用和储存方面起重要作用。作用于心血管系统，使心率加快、血压升高和血流改变。糖皮质激素可能调节免疫反应，抑制细胞因子的产生，因此在抑制炎症反应方面起作用。糖皮质激素可与其他神经内分泌激素相互作用，如参与甲状腺功能、生殖功能和生长。慢性应激可抑制生长激素轴和生殖功能并引起甲状腺功能亢进。外来压力的刺激对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统影响很大。突然的情感上的刺激或心理上不能克服外界压力可明显刺激该系统。生理上急性或慢性的应激反应，如对疼痛、组织损伤、感染、炎性介质、毒素和循环系统性休克均可使ACTH释放及随后的血中糖皮质激素水平的升高。CRH-ACTH-糖皮质激素负反馈环保持精细的平衡。对应激的反应，此轴的活动大幅度增加，但很快被糖皮质激素负反馈抑制使其恢复到基础状态。在慢性应激状态下，糖皮质激素调节的阈值进行调整，因为尽管糖皮质激素水平升高，ACTH仍维持过度分泌。应激轴的过度活跃可增加机体感染和肿瘤易感性和减弱炎症和自身免疫疾病。应急轴功能亢进还可能通过糖皮质激素对海马的作用损害记忆。应急轴低反应可产生相反的作用，如对感染和肿瘤的抵抗增加，但易发生炎症反应和自身免疫性疾病。